李鳳芝，郭靖，張倩，王東

例1.男，87歲，因“間斷發(fā)熱、咳嗽、咯痰1個月余”入院。既往無關(guān)節(jié)疼痛病史，曾有全身皮疹，未在意，后自行消褪。查體：雙下肺可聞及Velcro音。實(shí)驗(yàn)室檢查示抗核抗體ANA陽性，著絲點(diǎn)型1∶1 000、核膜型1∶320、胞漿顆粒型1∶100，抗Scl-70弱陽性(+)，抗CENP-B陽性(+++)，抗AMA-M2陽性(+++)；抗鏈球菌溶血素O(ASO)、類風(fēng)濕因子(RF)無異常。血κ輕鏈12 g/L，λ輕鏈7.47 g/L。胸部CT提示雙肺下葉間質(zhì)性肺炎，右肺上葉、左肺下葉背段多發(fā)鈣化灶，冠狀動脈及主動脈粥樣硬化、雙側(cè)胸膜增厚，見圖1。給予抗炎治療，仍有低熱，院內(nèi)外多學(xué)科會診討論后，診斷為具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(IPAF)，給予羥氯喹片200 mg、每天2次，甲潑尼龍片24 mg、每天1次，每周減4 mg，減至12 mg后每2周減4 mg，直至8 mg維持，期間患者發(fā)生肺部感染，給予抗炎治療。隨訪8個月余，未出現(xiàn)發(fā)熱，病情穩(wěn)定，復(fù)查肺部CT提示雙下肺間質(zhì)性肺炎減輕，雙側(cè)胸膜增厚減輕，見圖2。

圖1 例1入院時胸部CT表現(xiàn)

圖2 例1隨訪8個月后胸部CT表現(xiàn)

例2.男，92歲，因“間斷咳嗽、咯痰伴發(fā)熱2個月”入院。查體：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro音。實(shí)驗(yàn)室檢查示抗核抗體ANA陽性，核顆粒型1∶100，抗dsDNA抗體(++)、抗組蛋白(++)；抗髓過氧化物酶(++)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)陽性1∶10；C-反應(yīng)蛋白54.3 mg/L；紅細(xì)胞沉降率57 mm/h。胸部CT示：雙肺間質(zhì)纖維化伴感染，以左肺下葉為重，雙側(cè)胸腔積液，雙側(cè)胸膜增厚，見圖3。行骨髓穿刺提示為感染骨髓象。經(jīng)多學(xué)科會診，診斷為肺部感染伴IPAF，除抗感染治療外，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg/d，后逐漸減量，1個月余后給予口服甲潑尼龍片6 mg、每天1次，維持。抗感染3周后停用抗生素，患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱癥狀。隨訪1年，復(fù)查胸部CT提示雙肺間質(zhì)纖維化及胸膜增厚較前明顯減輕，見圖4。

圖3 例2入院時胸部CT表現(xiàn)

圖4 例2隨訪1年后胸部CT表現(xiàn)

討 論間質(zhì)性肺炎(interstitial lung disease，ILD)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為基本病理改變的不同類疾病群構(gòu)成臨床病理實(shí)體的總稱[1-2]。引起間質(zhì)性肺炎的常見原因主要為環(huán)境因素、藥物因素、免疫因素。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)是指不明原因的間質(zhì)性肺炎，而其中一類與IIP不同，除間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)外，還具備一些臨床、血清學(xué)或影像學(xué)特征提示其存在潛在的自身免疫反應(yīng)，但這些特征又達(dá)不到結(jié)締組織病(CTD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。針對這一類患者，2015年歐洲呼吸學(xué)會(ERS) 和美國胸科學(xué)會(ATS)將其命名為具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)[3]。

IPAF的診斷要點(diǎn)：(1)經(jīng)高分辨率CT(HRCT)或肺活檢確診有間質(zhì)性肺炎；(2)排除其他已知的病因；(3)未達(dá)到現(xiàn)有的CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)至少滿足臨床、血清學(xué)、形態(tài)學(xué)三方面中的任意兩方面，每方面中至少一項特征。IPAF臨床方面的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要由肺外癥狀和體征組成，包括遠(yuǎn)端手指皮膚裂紋(技工手)、雷諾現(xiàn)象、手掌或指腹毛細(xì)血管擴(kuò)張、遠(yuǎn)端指尖皮膚潰瘍、炎性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵≥60 min、手指背側(cè)固定性皮疹(Gottrons征)等。血清學(xué)方面，主要是指對CTD特異性較強(qiáng)的外周抗體，如抗核抗體(ANA)、RF、抗CCP、抗dsDNA、抗SSA、抗SSB、抗Scl-70等。IPAF的形態(tài)學(xué)包括影像學(xué)和肺組織病理學(xué)，以及其他診斷方法證實(shí)除間質(zhì)性肺炎外的氣管、肺血管、胸膜等多部位受累。HRCT提示影像學(xué)類型有：非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、機(jī)化性肺炎(OP)、NSIP重疊OP、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)。肺活檢組織病理學(xué)類型有：NSIP、OP、NSIP重疊OP、LIP，間質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤伴有生發(fā)中心形成，彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤(伴或不伴淋巴濾泡增生)。

本組2病例的診斷均符合血清學(xué)及形態(tài)學(xué)，研究發(fā)現(xiàn)，臨床、血清學(xué)及形態(tài)學(xué)三方面符合的占26.4%，臨床和形態(tài)學(xué)符合的占8.3%，血清學(xué)和形態(tài)學(xué)符合者占50.7%[4]。本組2病例均無明顯的臨床特征，國外多數(shù)學(xué)者報道IPAF臨床特征最常見的為雷諾現(xiàn)象，而國內(nèi)報道則以關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵為主[5-6]。形態(tài)學(xué)方面，Chartrand等[7]觀察到HRCT主要表現(xiàn)為NSIP和OP，本組2例均符合NSIP特點(diǎn)。血清學(xué)方面，以抗核抗體ANA陽性所占比例最高[6，8]。本組中例1抗核抗體ANA為著絲點(diǎn)型，滴度明顯升高，且抗Scl-70弱陽性、抗CENP-B陽性、抗AMA-M2陽性，ANA及抗Scl-70在IPAF的血清學(xué)中屬于常見指標(biāo)，抗CENP-B、抗AMA-M2在IPAF中的診斷價值，鮮有報道。例2中抗核抗體ANA陽性，核顆粒型，且抗dsDNA抗體陽性，但目前對于ANCA的排除和抗tRNA合成酶的納入存在爭議[9]。對于高齡老年人(年齡>80歲)，臨床常見低滴度的風(fēng)濕免疫指標(biāo)升高，如此時HRCT存在間質(zhì)性病變，還要注意排除是否為誤吸因素引起肺部病變，而不能過度診斷為IPAF。有研究顯示[10],大部分IPAF患者在初診時存在炎性指標(biāo)升高，當(dāng)伴有發(fā)熱、咳嗽、CRP升高時，尤其當(dāng)HRCT表現(xiàn)為OP時，極易誤診為肺炎，也要注意鑒別IPAF患者是否合并感染，合理應(yīng)用抗生素，把握好激素應(yīng)用時機(jī)。而對于老年長期發(fā)熱患者，要注意鑒別腫瘤性疾病，以免延誤病情。

IPAF的治療尚無指南和專家共識意見，一般參考CTD的治療方法，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、羥氯喹等。本組中例1給予激素加免疫抑制劑治療，例2給予單激素治療，激素的起始用量因考慮到高齡老年人的生理特點(diǎn)，肝腎功能減退，以及藥物的不良反應(yīng)，未使用大劑量的糖皮質(zhì)激素，起始劑量偏低，療效尚可，但由于經(jīng)驗(yàn)不足，療程該如何掌握，是否存在未觀察到的不良反應(yīng)，還需進(jìn)一步研究。相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)，年齡>65歲、影像學(xué)表現(xiàn)為UIP、多系統(tǒng)受累為IPAF預(yù)后的危險因素。

總之，IPAF可能只是ILD-CTD的一個發(fā)展階段，臨床表現(xiàn)無特異性，需要在多學(xué)科結(jié)合肺外表現(xiàn)、血清學(xué)特點(diǎn)及影像學(xué)表現(xiàn)作出正確診斷，目前的研究多為回顧性研究和病例報道，無大規(guī)模的前瞻性研究，其治療無相關(guān)指南，臨床工作者應(yīng)提高對本病的認(rèn)識，今后尚需加強(qiáng)研究。