鄧美霞，王敏，潘政綜述 石正洪審校

腦動脈狹窄的主要病因是動脈粥樣硬化斑塊形成，顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄都能引起血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)或癡呆。血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的第二大癡呆原因，占所有癡呆的10%～20%。在歐洲和北美，AD與VaD比例為2∶1，而在日本和中國VaD幾乎占所有癡呆癥的50%[1]。血管性癡呆被認為是目前唯一可進行防治的癡呆類型[2]。許多證據(jù)表明，及時對腦血管疾病及其危險因素進行干預(yù)，可延緩認知功能的下降。

1 腦動脈狹窄及血管性認知障礙相關(guān)流行病學(xué)

隨著腦血管病危險因素高發(fā)，腦動脈狹窄的發(fā)病率和流行率越來越高。研究顯示，在65歲以上的人群中，75%的男性和62%的女性存在可檢測的腦動脈狹窄，中重度狹窄的男性患病率為7%，女性患病率為5%[3]。腦動脈狹窄以多發(fā)狹窄為主，其分布與年齡和人種有關(guān)，顱內(nèi)動脈狹窄率隨著年齡的增加而增加，顱外動脈狹窄在白種人中更為常見，而顱內(nèi)動脈狹窄在亞洲人、西班牙人及非洲裔美國人中更為常見[4]。各地顱內(nèi)外動脈狹窄分布特點不同，目前大部分研究支持顱內(nèi)動脈狹窄率高于顱外動脈，這可能與觀察對象的選擇、樣本數(shù)量和患者年齡的差異有關(guān)。認知功能損害與腦動脈狹窄部位密切相關(guān)，前循環(huán)狹窄主要損傷患者整體認知功能、精神運動速度、記憶力及執(zhí)行功能，后循環(huán)狹窄主要損傷患者注意力、言語功能、計算力和視覺感知能力[5-6]。

血管性認知障礙的病理類型多種多樣，包括動脈粥樣硬化、小動脈硬化、梗死、白質(zhì)改變和微出血。動脈粥樣硬化斑塊引起的動脈狹窄對大腦的影響主要集中在結(jié)構(gòu)損傷(特別是腦小血管疾病)和大腦循環(huán)的重新安排[7]。腦血管疾病不僅增加了AD和VaD的患病風(fēng)險，而且可導(dǎo)致臨床病理隊列中常見的混合性癡呆。在以社區(qū)為基礎(chǔ)的癡呆患者臨床病理隊列中[8]，合并梗死和阿爾茨海默病的占38%，單純的阿爾茨海默病占30%，單純的梗死占12%，合并阿爾茨海默病伴梗死和路易體病占4%，說明腦血管疾病在高達54%的癡呆病例中起作用。腦血流的調(diào)節(jié)機制障礙和神經(jīng)血管單元的功能障礙在VCI的病理生理過程中起重要作用。

2 腦動脈狹窄導(dǎo)致認知障礙的機制

近10年來，對腦動脈狹窄所致認知障礙機制的研究中，國內(nèi)外學(xué)者完成了從臨床試驗到基礎(chǔ)實驗的相互印證探索，主要提出了腦組織低灌注、腦白質(zhì)變性、腔隙性腦梗死等觀點，提示動脈狹窄患者的認知功能障礙機制具有多重性，這些因素之間互為因果，共同促進血管性認知障礙及癡呆的發(fā)生及發(fā)展。

2.1 腦組織低灌注 腦動脈狹窄的主要病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化，動脈硬化嚴重損害了血管自我調(diào)節(jié)能力，不能及時根據(jù)大腦代謝需要調(diào)整血液輸送量，從而導(dǎo)致腦血流量降低，是導(dǎo)致認知能力下降的重要因素。研究表明[9]，頸動脈狹窄后顱內(nèi)前后循環(huán)出現(xiàn)血流速度及血管搏動指數(shù)的不對稱性改變，尤其以大腦中動脈改變最為明顯，使得全腦大多數(shù)腦區(qū)處于低灌注狀態(tài)。大腦組織的低灌注導(dǎo)致的缺血缺氧可引發(fā)一系列的病理改變[10]，主要包括血流中斷引起的細胞代謝功能障礙、氧化應(yīng)激、損傷相關(guān)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞的死亡，隨即發(fā)生微血管損傷和血腦屏障破壞。Poh等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注可誘導(dǎo)不同腦區(qū)AlM2炎性小體及其下游產(chǎn)物(IL-1β和IL-18)的表達和激活，并促進細胞凋亡和焦亡通路的激活，引起小膠質(zhì)細胞激活、髓鞘破裂及海馬神經(jīng)元丟失，最終導(dǎo)致認知障礙。腦組織低灌注常導(dǎo)致血腦屏障損傷，血腦屏障通透性增加可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和功能下降，海馬體的血腦屏障損傷在VaD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[12]。腦動脈狹窄引起腦血流量減少時，最容易受到缺氧影響的海馬、前額葉皮質(zhì)—基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和腦室周圍白質(zhì)的神經(jīng)功能首先受到損害，這些部位的神經(jīng)元由于缺血缺氧而產(chǎn)生自由基，進而刺激腦組織氧化損傷，使神經(jīng)元凋亡，最終導(dǎo)致認知功能障礙[13]。腦組織低灌注可能導(dǎo)致雙側(cè)皮質(zhì)缺血缺氧，引發(fā)微循環(huán)障礙，加重神經(jīng)退行性變，引起廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下萎縮。海馬體積縮小被認為是癡呆的生物學(xué)標志，大腦組織長期處于缺血缺氧狀態(tài)使海馬功能區(qū)灰質(zhì)衰退，海馬體逐漸萎縮，最終導(dǎo)致癡呆[14]。

2.2 腦白質(zhì)變性 腦白質(zhì)變性是皮質(zhì)下血管性癡呆的主要特征，約占VCI的一半，MR上常表現(xiàn)為腦室周圍高信號和深部白質(zhì)高信號[15]。既往認為腦白質(zhì)變性與腦小血管病密切相關(guān)，近來研究發(fā)現(xiàn)，大動脈狹窄可能促進腦白質(zhì)病的發(fā)展。Washida等[16]結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸動脈建立慢性腦低灌注動物模型后，大鼠的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)被大量激活，MMP-2具有很強的降解髓鞘堿性蛋白的能力，誘導(dǎo)血腦屏障血管基底膜組成蛋白的分解和血清蛋白外滲，對腦白質(zhì)造成直接損害，導(dǎo)致缺血性腦白質(zhì)病變。研究顯示[17]，白質(zhì)高信號與長期認知障礙和癡呆風(fēng)險增加顯著相關(guān)，可使認知障礙和全因癡呆風(fēng)險增加14%，血管性癡呆風(fēng)險增加73%，阿爾茨海默病風(fēng)險增加25%。神經(jīng)病理學(xué)上，VCI以白質(zhì)束內(nèi)脫髓鞘和軸突缺失為特征，可能是由慢性低灌注和慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)導(dǎo)致的。Saggu等[18]發(fā)現(xiàn)腦組織慢性低灌注可引起白質(zhì)束內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的反應(yīng)性膠質(zhì)增生，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞中促炎核因子(NF)-κB通路的激活，造成脫髓鞘、軸突變性及連續(xù)的空間記憶缺陷，使白質(zhì)完整性喪失，最終導(dǎo)致VCI。越來越多證據(jù)表明，白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的完整性與認知功能密切相關(guān)，白質(zhì)變性可能通過破壞皮質(zhì)和皮質(zhì)下核之間的連接而導(dǎo)致認知能力下降和癡呆。白質(zhì)高信號在腦MR上常見，并隨年齡增長而增加，白質(zhì)高信號負擔(dān)越重認知功能損害程度越嚴重，已成為癡呆的神經(jīng)影像學(xué)指標。

2.3 腔隙性腦梗死 腦動脈狹窄可通過動脈粥樣硬化串聯(lián)的微血管病變和不穩(wěn)定斑塊脫落堵塞遠端血管造成局部腦組織低灌注，引起腔隙性腦梗死。臨床上大多數(shù)腔隙性腦梗死患者起病隱匿，且無明顯癥狀，常常被忽略，隨著CT和MR技術(shù)的進步發(fā)現(xiàn)了越來越多無癥狀腦梗死。顱內(nèi)外動脈狹窄率>50%是無癥狀性梗死的獨立預(yù)測因素，且顱內(nèi)動脈狹窄患者常有較高的皮質(zhì)微梗死負擔(dān)[19]。許多研究已經(jīng)強調(diào)了無癥狀腦梗死在老年癡呆癥中的重要作用，在65歲以上的人群中，約20%有無癥狀腦梗死，大大增加了癡呆癥的患病風(fēng)險[20]。首次腔隙性腦梗死患者中有超過一半的患者存在認知障礙，大腦皮質(zhì)(顳葉和額葉)和皮質(zhì)下(腦橋、尾狀核和小腦) 在腔隙性梗死發(fā)生后表現(xiàn)出明顯的漸進性萎縮，灰質(zhì)萎縮與腔隙性梗死之間的相互作用可進一步加重認知功能下降[21]。梗死的位置是認知功能下降的關(guān)鍵，傳統(tǒng)觀點認為，內(nèi)囊、尾狀核和角狀回的梗死可導(dǎo)致嚴重的認知障礙和癡呆。

2.4 其他 混合型癡呆通常被認為是腦血管疾病和阿爾茨海默病的合并，混合血管和退行性病變可能是認知障礙最普遍的重要原因。最近的證據(jù)表明[22]，動脈粥樣硬化對人腦具有蛋白質(zhì)組學(xué)作用，并促進了AD的發(fā)生，降低了AD臨床表達的閾值。基礎(chǔ)實驗證實[23]，對Wistar大鼠進行頸動脈狹窄造模后，大鼠腦內(nèi)海馬出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)損傷及乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)水平的下降，當(dāng)解除狹窄后，大鼠不僅出現(xiàn)了背側(cè)海馬ACh水平的升高，還出現(xiàn)行為學(xué)改善。實驗結(jié)果說明，頸動脈狹窄可引起膽堿能遞質(zhì)減少，破壞膽堿能系統(tǒng)功能，促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，導(dǎo)致認知功能下降。此外，頸動脈粥樣斑塊可導(dǎo)致頸動脈壓力感受器和化學(xué)感受器功能紊亂，使機體對缺氧和低血壓產(chǎn)生錯誤認識，引起交感神經(jīng)偏倚和自主神經(jīng)功能障礙，擾亂腦血管的自我調(diào)節(jié)和血管舒縮張力，從而影響腦灌注。

3 腦動脈狹窄相關(guān)VCI的防治

認知障礙主要通過神經(jīng)心理學(xué)測評發(fā)現(xiàn)，但在日常生活中常常被忽略，尤其是早期的認知功能減退常被認為是正常年齡相關(guān)的記憶力下降。VCI是由認知正常到癡呆的連續(xù)性過程，對血管危險因素進行早期干預(yù)，盡早識別、預(yù)防和治療腦血管疾病，是防治VCI的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.1 血管危險因素的防治 血管危險因素的積極治療可能通過抑制血管病理負擔(dān)來潛在地預(yù)防血管性癡呆。VCI的可改變危險因素主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙、教育程度低和缺乏體育活動。高血壓可通過損害腦血管結(jié)構(gòu)和功能破壞大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性，從而增加認知能力下降的患病率，并加速血管因素引起的癡呆[24]。目前關(guān)于降血壓藥物對認知功能的影響尚存爭議，部分研究認為抗高血壓藥物的使用與認知能力下降相關(guān)，而另一部分研究則認為抗高血壓藥物可減輕高血壓患者認知功能下降的程度，且療效與治療的持續(xù)時間相關(guān)[25]。他汀類藥物常用于降低血脂，可通過調(diào)節(jié)外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的膽固醇穩(wěn)態(tài)、抗炎、抗氧化、減少β淀粉樣蛋白的形成等機制起到保護認知功能的作用，但過度抑制膽固醇可能對認知功能產(chǎn)生不良影響[26]。此外，生活方式的改變可能對認知功能有積極影響，如地中海飲食、定期學(xué)習(xí)增加認知儲備、體育鍛煉等[27-28]。運動訓(xùn)練可有效控制高血壓、糖尿病和膽固醇等血管危險因素，減少動脈粥樣硬化風(fēng)險和腦組織病理改變，對大腦健康和認知表現(xiàn)提供很好的保護作用。

3.2 藥物治療 臨床上對血管性癡呆有效的藥物治療包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑及尼麥角林等。加蘭他明可改善內(nèi)毒素誘導(dǎo)的認知功能減退和神經(jīng)退行性疾病，對AD和VaD患者的整體認知功能、日常生活活動和行為改善都有益處，具有有效性和安全性[29]。研究證實[30]，美金剛可改善輕中度血管性癡呆患者的認知能力，且沒有任何不良反應(yīng)。尼莫地平能抑制腦組織細胞凋亡，增強腦細胞活性，改善腦組織損傷，最終改善VCI患者認知功能[31]。此外，有證據(jù)表明，腦循環(huán)改善劑如丁苯酞、長春西汀等均對VCI患者的整體認知功能的改善有積極作用[32]。近年來，越來越多國內(nèi)外學(xué)者針對中藥有效成分治療VCI進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多中藥，如銀杏葉、人參、石菖蒲、川芎、淫羊藿、紅景天、丹參、葛根等對VCI具有一定改善作用[33]。研究表明，銀杏葉提取物可改善認知障礙，且可顯著改善輕度遺忘性認知障礙和降低抑郁程度，有助于延緩MCI患者發(fā)展為癡呆，并可治療輕、中度VaD患者[34]。Zhu等[35]的動物實驗證明，人參提取物對慢性腦灌注不足引起的血管性癡呆具有神經(jīng)保護作用，在預(yù)防和治療血管性癡呆方面具有一定的應(yīng)用價值。中藥具有多靶點、多途徑的作用特點，為防治VCI及延緩VaD開創(chuàng)新的治療方向。

3.3 手術(shù)治療 腦灌注減少是腦動脈狹窄導(dǎo)致認知功能障礙的主要原因之一，手術(shù)治療可解除血管狹窄，恢復(fù)腦血流灌注，有效預(yù)防腦血管事件，但對VCI患者的認知功能是否有積極影響尚存爭議。近來研究表明[36]，頸動脈支架置入術(shù)可使左側(cè)額回、右側(cè)中央前回及右側(cè)額上回灌注增加，同時認知默認網(wǎng)絡(luò)模式的功能連通性逐漸恢復(fù)正常，使認知功能得到改善。支架置入術(shù)解除大腦中動脈和椎—基底動脈狹窄后，患者腦灌注增加，改善了海馬神經(jīng)元的血液和能量供應(yīng)，恢復(fù)了大腦和神經(jīng)功能[37-38]。多項臨床研究證實解除腦動脈狹窄后患者認知障礙可得到改善，但是，少部分研究者持反對態(tài)度。Lin等[39]發(fā)現(xiàn)血管重建術(shù)后的腦高灌注綜合征引起的再灌注損傷可破壞腦組織功能，對認知功能產(chǎn)生不良影響。Gupta等[40]的研究提示由于微栓子增多、夾緊(頸動脈內(nèi)膜切除術(shù))或球囊擴張(頸動脈支架置入術(shù))造成的暫時性血流中斷也會導(dǎo)致認知功能惡化?？傊?，手術(shù)治療解除血管狹窄對VCI的治療效果存在一定爭議，臨床上對重度腦血管狹窄患者多采取手術(shù)治療進行腦血管病預(yù)防，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、預(yù)后佳等特點，故提倡廣泛應(yīng)用。

3.4 其他治療 除上述治療方法外，認知康復(fù)作為輔助治療手段對血管性認知障礙患者的認知功能有改善作用。研究顯示[41]，每周3次、持續(xù)3個月的針刺治療可改善卒中后認知損害(無癡呆)患者的認知功能，降低卒中后癡呆的發(fā)生率。音樂療法可通過激活其學(xué)習(xí)過程所涉及的大腦區(qū)域，有效地增強認知功能區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能，提高大腦興奮性和神經(jīng)可塑性，增加認知儲備，從而改善認知功能。隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，更多新型康復(fù)手段不斷被應(yīng)用于臨床，如計算機輔助認知康復(fù)、虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練、遠程康復(fù)等。計算機輔助的認知訓(xùn)練可以改善腦卒中患者的認知功能與生活質(zhì)量水平，值得在腦卒中患者中推廣應(yīng)用[42]。虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練使腦卒中患者的執(zhí)行能力、視覺空間能力、語言能力、注意力和記憶技能等均有顯著改善[43]。

4 小結(jié)與展望

腦動脈狹窄通過腦組織低灌注、腦白質(zhì)變性、腔隙性腦梗死等機制導(dǎo)致VCI，其中腦組織低灌注是最重要因素。目前VaD沒有特異性治療方案，強化降低高危人群血管危險因素，早期解除動脈狹窄恢復(fù)腦灌注，可能延緩認知障礙的發(fā)生發(fā)展進程。相比于其他類型的癡呆，VaD及其病理機制的研究較少，應(yīng)多進行前瞻性的臨床—病理—神經(jīng)影像學(xué)研究，以提高對神經(jīng)影像學(xué)改變病理基礎(chǔ)的認識，進一步探討易導(dǎo)致或加速血管性癡呆的機制，積極尋找治療靶點。