張穎,王殷,宋征宇,李燃，王月娟

隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的加劇，腦梗死的發(fā)病率逐漸升高，并且腦梗死有較高的致殘和致死率，是威脅我國(guó)居民身體健康的主要慢性疾病之一[1]。早期藥物強(qiáng)化治療是急性腦梗死主要的臨床治療方案，包括溶栓、抗栓、降脂、降壓、降糖、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞及對(duì)癥支持治療等[2]。丁苯酞是一種重要的腦細(xì)胞保護(hù)劑，能強(qiáng)效清除氧自由基和增強(qiáng)血腦屏障穿透力，局部藥物濃度較高，對(duì)超早期和早期缺血半暗帶的腦細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，提高缺血缺氧耐受力，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)線粒體呼吸鏈功能，減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激障礙，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)[3-4]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及局部血栓形成仍是腦梗死發(fā)生的主要病理機(jī)制，抗血小板聚集是腦梗死早期和恢復(fù)期治療的核心[5]。除常規(guī)西藥外，中成藥血塞通注射液也有較突出的臨床價(jià)值。血塞通的主要有效成分為三七總皂苷，發(fā)揮抗血小板聚集、改善局部微循環(huán)障礙、擴(kuò)張腦血管等功效[6]。基于此，該研究主要評(píng)價(jià)丁苯酞聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死患者的臨床療效和安全性，分析其對(duì)血清氧化應(yīng)激指標(biāo)和腦血流動(dòng)力學(xué)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年9月—2020年11月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科收治的首次確診急性腦梗死患者120例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)發(fā)病時(shí)間<72 h；(4)臨床資料完整；(5)所有患者均康復(fù)出院。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院病情較重，需要入住重癥監(jiān)護(hù)室；(2)有溶栓、抗栓、丁苯酞或血塞通應(yīng)用禁忌證，出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，如呼吸困難；(3)嚴(yán)重肝腎功能障礙，原發(fā)血液系統(tǒng)、自身免疫性、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病，惡性腫瘤，重癥感染。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組男38例，女22例，年齡53～78(61.2±7.4)歲；吸煙21例；高血壓29例，糖尿病9例。觀察組男40例，女20例，年齡54～76(61.9±7.7)歲；吸煙23例；高血壓31例，糖尿病8例。2組患者性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)病等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(W2021028)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組均采用溶栓、抗栓等常規(guī)治療，主要包括重組人組織型纖溶酶原激活物(注射用阿替普酶，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG),發(fā)病3 h內(nèi)按0.9 mg/kg(最大劑量為 90 mg)計(jì)算并以總劑量的 10% 先從靜脈推入，剩余劑量在隨后 60 min持續(xù)靜脈滴注；口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg/d，口服降脂藥物阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)10 mg,1次/d，靜脈滴注甘露醇降顱壓，控制穩(wěn)定血壓和血糖等。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)25 mg/次，2次/d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用血塞通注射液(哈爾濱珍寶制藥有限公司)400 mg/次，1次/d。2組均治療7 d，結(jié)束后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 NIHSS和ADL評(píng)分測(cè)定：治療前后對(duì)患者進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分。(1) NIHSS評(píng)分，內(nèi)容包括意識(shí)水平、指令配合度、眼球活動(dòng)、視野缺損、面部表情癱瘓程度、肢體運(yùn)動(dòng)障礙程度、共濟(jì)失調(diào)和語(yǔ)言表達(dá)等，總分42分，評(píng)分越高表示癥狀和預(yù)后越差。(2) ADL評(píng)分，內(nèi)容包括定時(shí)上廁所、行走、洗澡、穿衣、梳頭刷牙、進(jìn)食、做家務(wù)、服藥、洗衣、做飯、購(gòu)物、乘公交、打電話及處理經(jīng)濟(jì)能力等共14個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)設(shè)置4個(gè)等級(jí)，總分14～56分，評(píng)分越高表示自理能力越佳。

1.3.2 血脂指標(biāo)檢測(cè): 治療前后抽取患者清晨空腹外周靜脈血10 ml，經(jīng)離心分離血清，-80℃保存集中待檢。常規(guī)生化法檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3.3 血清炎性因子檢測(cè)：上述血清，采用ELISA法檢測(cè)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素(IL)-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行。

1.3.4 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè):上述血清，采用ELISA法檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行。

1.3.5 腦血流動(dòng)力學(xué)檢查：采用德國(guó)西門子 ACUSON X600型彩色多普勒超聲檢查儀，探頭頻率為2 MHz。大腦前動(dòng)脈取樣深度為60～75 mm，顳窗檢測(cè)大腦中動(dòng)脈和后動(dòng)脈，取樣深度為30～60 mm，定位血管準(zhǔn)確后，啟動(dòng)取樣框，取3個(gè)心動(dòng)周期，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師檢測(cè)腦血流收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)，計(jì)算阻力指數(shù)(RI)，RI=(Vs-Vd)/Vs。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評(píng)估參照腦梗死治療指南[2]推薦進(jìn)行，分為顯效、有效和無(wú)效3種，其中顯效為NIHSS評(píng)分較治療前降低至少30%，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；有效為NIHSS評(píng)分較治療前降低10%～29%；無(wú)效為NIHSS評(píng)分較治療前降低小于10%或增加，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為86.7%，明顯高于對(duì)照組的71.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 [例 (%)]

2.2 2組治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較 治療前，2組NIHSS和ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療7 d后，2組NIHSS評(píng)分較治療前降低，ADL評(píng)分升高，且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 觀察組與對(duì)照組治療前和治療后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組治療前后血脂指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后炎性指標(biāo)比較 治療前，2組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療7 d后，2組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后血清炎性指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前,2組血清SOD、MDA和GSH-Px水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療7 d后，2組血清MDA、GSH-Px水平降低，SOD升高，且觀察組血清MDA、GSH-Px水平低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與觀察組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.6 2組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)比較 治療前，2組Vs、Vd、Vm和RI值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療7 d后,2組Vs、Vd和Vm值升高，RI值降低，且觀察組Vs、Vd、Vm值高于對(duì)照組，RI值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 對(duì)照組與觀察組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)比較

2.7 2組不良反應(yīng)比較 2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

深入調(diào)查腦梗死的發(fā)生危險(xiǎn)因素，研究疾病發(fā)生機(jī)制，并尋找更佳的臨床治療方案是改善患者生存預(yù)后的主要途徑。該研究評(píng)價(jià)了早期丁苯酞聯(lián)合血塞通注射液治療急性腦梗死的臨床療效及相關(guān)分子機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組顯著降低，而ADL評(píng)分顯著升高(P<0.05)。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。提示丁苯酞聯(lián)合血塞通治療腦梗死有更好的臨床療效，且安全性較高，能夠改善神經(jīng)功能和生活能力,與夏俊東等[7]研究結(jié)果相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療前和治療后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。盡管血脂代謝紊亂被認(rèn)為是腦梗死發(fā)病的主要機(jī)制，但丁苯酞與血塞通在改善血脂代謝方面無(wú)明顯獲益，因此臨床上還需要應(yīng)用降血脂藥物(如他汀類)。治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MDA、GSH-Px水平均低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組(P<0.05)，提示丁苯酞聯(lián)合血塞通能夠進(jìn)一步減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激障礙。炎性反應(yīng)紊亂和氧化應(yīng)激障礙被認(rèn)為是腦梗死發(fā)病和進(jìn)展的主要參與機(jī)制[8-9]。hs-CRP、IL-6和TNF-α是促炎介質(zhì)的核心成分，不僅可以招募更多的炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集于內(nèi)皮細(xì)胞損傷處，進(jìn)而促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌更多的炎性因子，如腫瘤壞死因子，形成級(jí)聯(lián)瀑布樣炎性反應(yīng)綜合征，誘導(dǎo)不穩(wěn)定性斑塊形成、破裂，以及血栓負(fù)荷形成[10-12]。SOD、MDA和GSH-Px是目前研究最為深入的氧化應(yīng)激指標(biāo)，細(xì)胞外氧自由基分子表達(dá)升高，誘導(dǎo)腦細(xì)胞膜上特異性配體活性增加，進(jìn)而靶向結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞基質(zhì)上線粒體呼吸鏈電子傳遞及細(xì)胞核上有關(guān)細(xì)胞增殖和凋亡的遺傳物質(zhì)和蛋白表達(dá)，MDA和GSH-Px表達(dá)水平升高，SOD降低[13-14]。在腦梗死動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)[15]，腦組織內(nèi)MDA和GSH-Px蛋白表達(dá)異常升高，SOD降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后Vs、Vd和Vm值高于對(duì)照組，而RI值低于對(duì)照組(P<0.01)，提示丁苯酞聯(lián)合血塞通治療腦梗死能夠進(jìn)一步改善腦血管灌注。血塞通成分中三七總皂苷可以強(qiáng)效抑制血小板聚集，提高溶解酶活性，擴(kuò)張微循環(huán)，改善局部腦血流[16-18]。藥理研究顯示，血塞通能夠有效降低血液黏度，改善血管舒張功能，減少氧化應(yīng)激對(duì)血管的損傷，阻斷鈣離子通道，促進(jìn)腦神經(jīng)功能的恢復(fù)[19-21]。

綜上所述，急性腦梗死患者早期應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合血塞通治療能夠進(jìn)一步改善神經(jīng)功能和患者生活能力，提高臨床療效，安全性好，也能夠減輕機(jī)體炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善顱腦血流動(dòng)力學(xué)，有較好的推廣應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張穎：實(shí)施研究過(guò)程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文撰寫，論文修改；王殷：資料搜集與整理；宋征宇：提出研究思路，論文審核；李燃：設(shè)計(jì)研究方案；王月娟：查閱文獻(xiàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析