石素素，王 衛(wèi)，張仁亞

患者男性，46歲，3年前體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎占位2天入院。查體：雙側(cè)腎區(qū)無叩擊痛，雙側(cè)輸尿管走行區(qū)無壓痛。CT示右腎中下部占位性病變，腎癌可能性大(圖1)。術(shù)前診斷為右側(cè)腎占位，患者行腹腔鏡下右側(cè)腎部分切除術(shù)，術(shù)中見右腎腹側(cè)中部有一類圓形外突腫物，直徑約2.0 cm，術(shù)中診斷為右側(cè)腎占位，右側(cè)腎囊腫。遂行手術(shù)切除術(shù)。腫瘤直徑約2.0 cm，組織黃白色相間，包膜完整，術(shù)后切除組織送病理檢查。

圖1 CT示右腎下部占位性病變，突向被膜外 圖2 腫物包膜完整，呈乳頭狀生長方式 圖3 乳頭水腫、擴(kuò)張囊性變 圖4 細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸顆粒狀，細(xì)胞核位于頂端，呈反極向排列 圖5 瘤細(xì)胞GATA3強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖6 Ki-67增殖指數(shù)﹤1%，EnVision兩步法

病理檢查眼觀：部分腎及周圍脂肪組織，大小4 cm×4 cm×3 cm，切開見一腫物，大小3.3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白、灰褐色，囊實性，質(zhì)軟。鏡檢：低倍鏡下，腫物包膜完整(圖2)，呈乳頭狀或管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)，纖細(xì)的纖維血管軸心，部分腫瘤間質(zhì)伴淋巴細(xì)胞浸潤，可出現(xiàn)水腫和玻璃樣變，乳頭尖端可出現(xiàn)囊性擴(kuò)張(圖3)；高倍鏡下，病變由大小較一致的立方到柱狀單層嗜酸性細(xì)胞覆蓋，管腔邊緣光滑，細(xì)胞溫和，胞質(zhì)呈細(xì)小顆粒狀，細(xì)胞核圓形規(guī)則，呈特征性的位于與基膜相對的胞質(zhì)頂端，核仁不明顯(圖4)。免疫表型：CK(AE1/AE3)、MUC1、GATA3(圖5)、L1CAM均陽性；AMACR(P504S)弱陽性，CD10、CD117、vimentin、CA9、Cathepsin K、TFE3和ALK均陰性；Ki-67增殖指數(shù)﹤1%(圖6)。熒光原位雜交檢測顯示7號、17號染色體三體以及Y染色體缺失，分子檢測大多存在KRAS突變，本例KRAS突變在12位密碼子c.520G>T。

病理診斷：反極向乳頭狀腎腫瘤(papillary renal neoplasm with reverse polarity, PRNRP)。

討論P(yáng)RNRP于2019年由Al-Obaidy等[1]首次報道。PRNRP罕見且形態(tài)學(xué)特殊，約占乳頭狀腎細(xì)胞癌的4%[2]，國外報道7例，國內(nèi)[3-4]僅報道2例。2003年，Yves等[5]發(fā)現(xiàn)部分乳頭狀腎細(xì)胞癌預(yù)后良好，并首次將其命名為“嗜酸細(xì)胞樣型乳頭狀腎細(xì)胞癌”，之后被稱之為“具有低級別細(xì)胞核特征的乳頭狀腎細(xì)胞癌”“核型倒置的嗜酸細(xì)胞型乳頭狀腎細(xì)胞癌”“低級別嗜酸性乳頭狀腎細(xì)胞癌”和“4型乳頭狀腎細(xì)胞癌”。

乳頭狀腎細(xì)胞癌預(yù)后較差，可能與其較高的核分級和核分期有關(guān)[6]，最新研究結(jié)果表明，WHO/ISUP分級和腫瘤結(jié)構(gòu)(包括一些特定的形態(tài)學(xué)模式)，比經(jīng)典的分型更能預(yù)測結(jié)果。Trpkov等[7]提出新的乳頭狀腎細(xì)胞癌分類：雙相性、實性、Wathin樣和反極性的乳頭狀腎腫瘤。該建議目前尚未得到GUPS的認(rèn)可，需進(jìn)一步驗證。PRNRP主要的乳頭狀結(jié)構(gòu)、7號和17號染色體的增加和Y染色體的丟失，以及GATA3表達(dá)和絕大多數(shù)(80%～90%)存在的KRAS突變，提示這可能是一種獨(dú)特的腫瘤類型，在目前的分類中傾向于乳頭狀腎細(xì)胞癌的一個新亞型。

目前尚不清楚PRNRP的特征性頂核的發(fā)生機(jī)制，Tong等[8]與Kiyozawa等[9]認(rèn)為GATA3表達(dá)于泌尿系統(tǒng)的遠(yuǎn)端腎單位和尿路上皮，腎近端小管標(biāo)志物CD10、CD15和AMACR陰性或局灶陽性提示PRNRP可能來源于遠(yuǎn)曲小管或集合管。

PRNRP患者的年齡范圍為46～80歲，平均年齡64歲，中位年齡66歲，男女患病率相近，大多無臨床癥狀，多為影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑通常小于其他類型的乳頭狀腎細(xì)胞癌，直徑0.6～3 cm，平均直徑1.63 cm，中位直徑1.4 cm，WHO/ISUP核分級較低(多為1～2級)，臨床分期低，均為pT1級[3]。本例為46歲男性，同樣為體檢發(fā)現(xiàn)腎占位，行部分腎切除術(shù)，術(shù)后隨訪10個月，患者狀態(tài)良好，后期仍會繼續(xù)隨訪。Chang等[2]提出以下4個診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)以突出的細(xì)乳頭狀或管狀乳頭狀生長為主；(2)局灶性或彌漫性間質(zhì)玻璃化；(3)嗜酸性細(xì)顆粒細(xì)胞質(zhì)；(4)低級別(WHO/ISUP 1～2級)頂核。PRNRP也可出現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)含鐵血黃素、管腔狀結(jié)構(gòu)形成、鞋釘細(xì)胞、囊性變、胞質(zhì)內(nèi)空泡、水腫性乳頭狀核、淋巴細(xì)胞套以及泡沫狀組織細(xì)胞聚集。此外，亦發(fā)現(xiàn)3個尚未描述的形態(tài)學(xué)特征：局灶性透明細(xì)胞改變，肥大細(xì)胞浸潤以及化生骨的形成。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)PRNRP的乳頭透明化和瘤周淋巴組織聚集發(fā)生率明顯高于其他乳頭狀腎細(xì)胞癌。

PRNRP需與以下病變鑒別：(1)普通乳頭狀腎細(xì)胞癌：Ⅰ型具有管狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭纖細(xì)，乳頭表面被覆單層立方上皮，細(xì)胞形態(tài)溫和，胞質(zhì)嗜堿，核呈低級別，沿基膜排列，間質(zhì)常有泡沫細(xì)胞聚集。Ⅱ型具有寬大的乳頭結(jié)構(gòu)，被覆假復(fù)層上皮，細(xì)胞相對較大，胞質(zhì)相對豐富，嗜酸性，核級別較高，可見清晰的核仁，免疫組化強(qiáng)表達(dá)vimentin、P504S，可表達(dá)CK7，不表達(dá)CK34βE12和GATA3；而PRNRP細(xì)胞核級別低，位于乳頭頂端，呈倒置反極向排列，免疫組化表達(dá)GATA3和CK34βE12。熒光原位雜交7號、17號染色體三體及Y染色體的缺失，以及具有KRAS基因突變。有文獻(xiàn)報道，CK34βE12可能也是PRNRP比較特異的免疫組化標(biāo)志物。(2)腎乳頭狀腺瘤：腫瘤直徑小、無包膜，無轉(zhuǎn)移，細(xì)胞核不具有PRNRP的特征，在WHO(2016)腎腫瘤分類中被認(rèn)為是乳頭狀腎細(xì)胞癌的前驅(qū)病變，但Chang等[2]報道D型腎乳頭狀腺瘤也存在7號、17號染色體三體以及Y染色體的缺失，可能是PRNRP的一種類似物，有關(guān)D型腎乳頭狀腺瘤尚待深入探究。(3)透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌：其具有乳頭狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)襯透明細(xì)胞，核偏離基底，形成特征性的核下空泡，核級別低，缺少泡沫細(xì)胞及砂礫體，免疫組化強(qiáng)表達(dá)CK7及CAIX，不表達(dá)P504s，其中CAIX呈特征性的“杯口”狀細(xì)胞膜著色。(4)Xp11.2易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌：主要為年輕患者，具有透明細(xì)胞和乳頭狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)砂礫體鈣化，免疫組化低表達(dá)CK、EMA，Cathepsin K和TFE3表達(dá)或FISH檢測TFE3基因重排，有利于鑒別PRNRP。

PRNRP的生物學(xué)行為較為惰性，臨床多采取腎臟部分切除或根治性腎臟切除術(shù)，效果良好。已報道的PRNRP病例均處于低分期，預(yù)后較好，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，最長隨訪222個月。由于該腫瘤比較罕見，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制及組織學(xué)起源等仍需進(jìn)一步完善，尚需積累更多病例和隨訪資料深入探討其生物學(xué)行為，因此，從乳頭狀腎細(xì)胞癌中區(qū)分出PRNRP從而進(jìn)行針對性的靶向治療，具有積極的臨床意義。