呂泊林, 魏千程, 王 健, 李熙紅, 焦雙虎, 張 赟

（1.甘肅省第三人民醫(yī)院 疼痛科, 甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 針灸科, 甘肅 蘭州 730000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）作為一類自身免疫性疾病, 由于遺傳程度較高、能夠在環(huán)境中暴露等多種原因引起關(guān)節(jié)滑膜炎[1］。RA主要侵犯手足小關(guān)節(jié), 隨著病情的進(jìn)展, 可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形或功能喪失, 其中腕關(guān)節(jié)病變十分普遍, 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和變形, 其關(guān)節(jié)致殘率是正常人群的3倍, 嚴(yán)重影響患者的工作和日常生活[2］。甘肅省地處西北, 農(nóng)業(yè)為主, 生產(chǎn)方式落后, 且高寒干燥, 因此, RA 的發(fā)病率更高, 嚴(yán)重影響人們的健康和生活質(zhì)量。RA 滑膜組織的不斷增生以及免疫細(xì)胞的功能出現(xiàn)異常是積極聯(lián)合醫(yī)治的基本理論。該疾病發(fā)病手腕部作為主要的器官, 主要對橈腕關(guān)節(jié)和腕中關(guān)節(jié)滑膜等位置進(jìn)行侵犯, 在臨床中腕掌關(guān)節(jié)滑膜位置也比較常見。RA 基本病理特點(diǎn)是滑膜炎, 作為滑膜關(guān)節(jié)的橈腕關(guān)節(jié)、腕中關(guān)節(jié)自然成了炎癥的首要靶目標(biāo), 其次是較少滑膜的腕掌關(guān)節(jié)[3］。關(guān)節(jié)增生異常的滑膜就會(huì)出現(xiàn)絨毛狀突入關(guān)節(jié)腔, 對關(guān)節(jié)軟骨和附近的組織進(jìn)行侵犯, 對于關(guān)節(jié)功能也產(chǎn)生了不可忽視的影響[4］。該疾病對病人的生活質(zhì)量以及身體產(chǎn)生了重要的影響, 所以, 國際上的風(fēng)濕病學(xué)專家對于該疾病的病人需要積極使用聯(lián)合醫(yī)治的策略進(jìn)行治療。

近年來, 在超聲引導(dǎo)下對該疾病進(jìn)行診斷與醫(yī)治都取得了明顯進(jìn)展[5］。肌肉骨髓超聲在該疾病中產(chǎn)生了至關(guān)重要作用, 不僅可以診斷出早期的病變, 并且其價(jià)格便宜、便捷、無輻射等很多優(yōu)勢, 特別是高頻探頭在超聲檢測中不斷的投入使用, 應(yīng)用該種類型的探頭頻率能夠有效的增加其分辨率[6］, 所以在表淺位置關(guān)節(jié)使用的效果十分突出, 彩色多普勒血流成像則經(jīng)過將超聲波轉(zhuǎn)變, 來得到全方位血流數(shù)據(jù)[7］。上述先進(jìn)設(shè)備儀器的使用, 使得超聲檢查疾病, 幫助疾病診斷中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

本研究通過采用超聲引導(dǎo)下定點(diǎn)介入精準(zhǔn)治療后, 觀察RA 腕關(guān)節(jié)急性期患者的關(guān)節(jié)滑膜病變情況, 探究其和血清學(xué)指標(biāo)與疾病的相關(guān)程度, 為該疾病的急性期病人早期醫(yī)治給予客觀數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

收集甘肅省第三人民醫(yī)院疼痛科及甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸科在2019 年9 月至2021 年10 月收治的60例RA腕關(guān)節(jié)病變急性期患者, 對60例RA患者行雙腕關(guān)節(jié)超聲檢查, 取滑膜增生較重一側(cè)腕關(guān)節(jié)。使用雙盲化法把60 名RA 病人處于腕關(guān)節(jié)病變急性期, 將其分成兩大組, 試驗(yàn)組30例, 所有患者均處于疾病活動(dòng)期, 男性6 例, 女性24 例, 年齡26～61 歲, 平均年齡（42.34±6.67）歲, 病程在3 個(gè)月～19 年范圍之間, 該指標(biāo)的平均值為（7.1±3.2）年。對照組的研究對象有30人, 全部病人在疾病活動(dòng)期, 男病人7 人, 女病人23 人, 年齡在24～62 歲之間, 該指標(biāo)的平均值為（41.56±7.03）歲, 病程在6個(gè)月～18年范圍間, 該指標(biāo)平均值為（6.9±2.1）年。兩組上述數(shù)據(jù)均無差異性（P＞0.05）, 能夠進(jìn)行比較。上述的研究對象與相關(guān)的家屬了解本研究內(nèi)容, 并簽訂相關(guān)的知情同意書。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2010 年ACR/EULAR 會(huì)議發(fā)布的RA 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[8］及活動(dòng)期判斷標(biāo)準(zhǔn)（DAS28 病情活動(dòng)度分級）[9］。DSA28評分＜3.2為穩(wěn)定/輕度活動(dòng)組, DSA28評分3.2～5.1為中度活動(dòng)組, DSA28評分＞5.1為高度活動(dòng)組。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

病例必須同時(shí)滿足以下條件方可納入觀察：（1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡在18～65歲之內(nèi)；（3）自愿配合能夠完成治療療程且按期復(fù)診者。（4）除外以下排除指標(biāo)中情況的均可納入。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

病人的狀態(tài)符合以下一種情況或多種情況將其病例排除：（1）病人有其他全身性炎癥疾病, 其病情的體征可能對對試驗(yàn)藥物的結(jié)果有所影響, 相關(guān)的疾病包括：（1）伴有其它風(fēng)濕病如SLE等；（2）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎晚期, 畸形情況嚴(yán)重、致殘, 關(guān)節(jié)功能IV 級或發(fā)生并發(fā)癥的病人；（3）心肺功能指標(biāo)異常的病人：肝、腎相關(guān)功能性指標(biāo)異常的病人：ALT和／或AST或在正常值的3倍及以上；（4）孕婦或哺乳期婦女, 或具有生育要求的病人；（5）對本次試驗(yàn)藥物過敏的病人；（6）受試人員不接受進(jìn)行臨床試驗(yàn), 及治療過程中臨床醫(yī)生認(rèn)為該患者不適合參與到本次試驗(yàn)中來。

1.1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

病人的情況如出現(xiàn)以下一種情況或多中情況則判定為脫落：（1）在進(jìn)入臨床研究后, 發(fā)現(xiàn)受試人員沒有滿足納入標(biāo)準(zhǔn)但是進(jìn)入研究的病例；（2）臨床信息不完整, 就對臨床治療效果或安全程度的評判產(chǎn)生影響的病例；（3）符合納入病例, 但未按照研究規(guī)定服用藥物, 或在觀察中出現(xiàn)不良反應(yīng)終止治療, 或患者自行退出的病例。

1.2 治療方法

兩組病人在醫(yī)治期間都使用基礎(chǔ)藥物對病情進(jìn)行控制, 具體用藥方法如下：口服塞來昔布膠囊, 劑量為0.2 g/次, 2 次/d（輝 瑞 制 藥 有 限 公 司, 國 藥 準(zhǔn) 字J20140072）, 口服慢作用藥（甲氨喋呤片7.5 mg/周, 1次/周, 上海信誼藥廠有限公司, 國藥準(zhǔn)字H31020644；葉酸片0.5 mg/周, 1 次/周, 江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H32923288；來氟米特片20 mg/次1 次/d, 河北萬歲藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20080054）, 醫(yī)治的時(shí)間為60 d。在醫(yī)治過程中前30 d, 每15 d需要對病人進(jìn)行一次抽血, 檢測病人的血常規(guī)、肝腎功指標(biāo), 在試驗(yàn)完成時(shí)需要在對病人進(jìn)行一次抽血, 檢測病人的血常規(guī)、肝腎功等指標(biāo), 來確保藥物的安全程度。試驗(yàn)組在上述醫(yī)治的基礎(chǔ)上在使用超聲引導(dǎo)下腕關(guān)節(jié)腔內(nèi)定點(diǎn)介入注射進(jìn)行醫(yī)治（具體操作如下：使用正清風(fēng)痛寧注射液1.4 mL, 湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字Z43020279+0.9%氯化鈉注射液1 mL, 中國大冢制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20043271）隔日一次, 10次為一個(gè)療程, 共治療3個(gè)療程。治療期間忌食生冷、辛辣、油膩之物。

1.3 檢查方法

1.3.1 超聲檢查

對每個(gè)觀察者分別進(jìn)行雙腕關(guān)節(jié)檢查, 取滑膜增生較重一側(cè)。檢測手段需要按照美國超聲醫(yī)學(xué)會(huì)（AIUM）與ACR 聯(lián)合制定檢查規(guī)范（草案）進(jìn)行完成[10］, 使用Wisonic-navis 彩色多普勒超聲診斷儀, L15-4B線陣探頭, 深度調(diào)節(jié)到最深, 將其聚焦在屏幕上1/3處位置, 彩色增益調(diào)整到最大靈敏程度而不出現(xiàn)噪聲信號。受檢人員使用坐位, 將手放置在檢查臺(tái)上（如果觀察效果不理想, 可以讓其彎曲或伸展來動(dòng)態(tài)進(jìn)行觀察）, 在檢查部位涂耦合劑, 探頭輕觸耦合劑, 由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的風(fēng)濕病專科醫(yī)生對病變較重的一側(cè)腕關(guān)節(jié)進(jìn)行詳細(xì)觀察, 每個(gè)切面測量3 次, 記錄平均值, 準(zhǔn)確測量滑膜厚度。檢查階段, 病人不能夠告知檢查人員自己的病情、病史以及相關(guān)的檢測的結(jié)果。

1.3.2 滑膜厚度分級標(biāo)準(zhǔn)

依照Walther等方式將本次研究對象分成4個(gè)級別[11］, Ⅰ級：滑膜沒有出現(xiàn)顯著增厚的情況；Ⅱ級：小關(guān)節(jié)滑膜不高過兩骨最高位置的連線處, 大關(guān)節(jié)滑膜的增生達(dá)到2～5 mm 范圍間, 將其判定為較輕增厚；Ⅲ級：小關(guān)節(jié)滑膜已經(jīng)高過兩骨最高位置的連線處, 大關(guān)節(jié)滑膜的增生達(dá)到5～9 mm范圍間, 將其判定為中度增厚；Ⅳ級：小關(guān)節(jié)滑膜已經(jīng)達(dá)到了骨干位置, 大關(guān)節(jié)滑膜厚度超過9 mm, 將其判定為重度增厚。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前, 治療后20 d（第一療程）、40 d（第二療程）、60 d（第三療程）腕關(guān)節(jié)平均滑膜厚度變化；血清學(xué)指標(biāo)（ESR、CRP）及DAS28 評分變化；滑膜厚度和ESR、CRP、DAS28等定量指標(biāo)的關(guān)聯(lián)程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0 對得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析, 計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)卡方檢驗(yàn), 計(jì)量數(shù)據(jù)±s表示, 治療前后兩組間計(jì)量資料使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析：治療前后組內(nèi)計(jì)量資料使用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析, 其結(jié)果用±s表示,P＜0.05 提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)秩和檢驗(yàn), Pearson對其相關(guān)程度進(jìn)行分析,P＜0.05代表具有差異性。

2 結(jié)果

2.1 兩組平均滑膜厚度變化結(jié)果比較

第二、三個(gè)醫(yī)治周期完成后, 試驗(yàn)組平均滑膜增厚顯著小于對照組, 具有差異性（均P＜0.05）, 見表1所列。

表1 兩組研究對象平均滑膜增厚變化結(jié)果比較（±s）

表1 兩組研究對象平均滑膜增厚變化結(jié)果比較（±s）

組別試驗(yàn)組觀察組P值治療前平均滑膜增厚4.52±0.31 4.33±0.27＞0.05第一療程后平均滑膜增厚4.03±1.27 4.12±1.15＞0.05第二療程后平均滑膜增厚3.56±0.67 4.06±0.13＜0.05第三療程后平均滑膜增厚2.86±1.11 3.98±1.56＜0.05

2.2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前, 兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)（ESR、CRP）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)療程后, 試驗(yàn)組的相關(guān)指標(biāo)均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）, 見表2所列。

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別試驗(yàn)組觀察組P值時(shí)間治療前治療3個(gè)療程后治療前治療3個(gè)療程后ESR/（mm/1h）51.61±4.09 18.36±2.15 51.32±4.13 33.40±3.31＜0.05 CRP/mg·L-1 41.45±3.26 16.01±1.13 40.31±3.52 25.22±3.17＜0.05

2.3 兩組治療前后D A S 28評分比較

兩組治療前DAS28 評分經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P＞O.05, 具有可比性, 兩組治療前DAS28評分進(jìn)行組內(nèi)配對t檢驗(yàn), 提示經(jīng)治療后兩組病情改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后的DAS28 評分經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P=0.054＞0.05, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 見表3所列。

表3 兩組治療前后DAS28評分比較（±s）

表3 兩組治療前后DAS28評分比較（±s）

注：*表示組內(nèi)治療前后對比, 采用配對樣本t檢驗(yàn)；#表示組間治療前對比, ##表示組間治療后對比, 采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

組別試驗(yàn)組觀察組t P值DAS28評分治療前 治療后5.27±1.34 3.12±1.41 5.23±1.65 3.76±1.10 0.268# 1.933##0.728# 0.056##t* P值*9.031 0.000 8.513 0.000

2.4 滑膜厚度與ES R、C R P、D A S 28評分相關(guān)性比較

其數(shù)據(jù)結(jié)果證實(shí), 厚度和ESR、CRP、DAS28分?jǐn)?shù)之間有著正比例關(guān)系（P＜0.05）, 見表4所列。

表4 滑膜厚度與ESR、CRP、DAS28評分相關(guān)性分析

3 討論

RA 作為一類自身免疫性疾病, 由于遺傳程度較高、能夠在環(huán)境中暴露等多種原因引起導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎, 作為一種以對稱性炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病[12］。RA 主要侵犯手足小關(guān)節(jié), 隨著病情的進(jìn)展, 可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形或功能喪失, 其中腕關(guān)節(jié)病變十分普遍, 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和變形, 其關(guān)節(jié)致殘率是正常人群的3倍, 嚴(yán)重影響患者的工作和日常生活。手及腕部RA活動(dòng)性的早期評估對其治療及預(yù)后評估都有十分重要的意義[13］。中國RA患者數(shù)量高達(dá)五百萬, 已經(jīng)造成嚴(yán)重的社會(huì)衛(wèi)生狀況和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前在治療過程中并沒有特效的治療方法和很好地預(yù)防手段, 一般醫(yī)治方法所使用藥物對機(jī)體的不同部位都有不同程度的損傷, 如胃腸道、肝腎、骨髓等, 特別是高齡病人, 因?yàn)楦啐g患者各項(xiàng)技能在逐漸減退, 臟器功能也在不斷的弱化, 藥物副作用的發(fā)生比例要遠(yuǎn)大于青年人, 并且在這一階段高齡人群還有一些慢性病, 如高血壓、冠心病等疾病, 對藥物耐受程度比較低, 所以機(jī)體不能支持長期服用藥物, 病人在治療過程中就會(huì)出現(xiàn)中途停藥情況, 導(dǎo)致治療效果受到影響, 所以對關(guān)節(jié)功能造成損傷, 間接降低了病人的生活質(zhì)量。在醫(yī)治過程中用藥問題需要按照實(shí)際情況, 有時(shí)會(huì)矛盾重重。雖然生物制劑在該疾病的治療過程中顯示了很好的發(fā)展前景, 但因?yàn)樯镏苿┰靸r(jià)居高不下, 經(jīng)濟(jì)性問題導(dǎo)致這種治療方式無法廣泛使用[14］。所以怎樣更好的將我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué), 即中醫(yī)中藥的優(yōu)勢完全發(fā)揮出來, 探索治療RA 的方法, 達(dá)到低毒、高效的效果, 旨在為RA 病人提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)。在應(yīng)用該藥物進(jìn)行治療時(shí), 鹽酸青藤堿即為藥物治療的主要成分, 作為一類單體生物堿, 提取自中藥青風(fēng)藤, 可以產(chǎn)生較佳的免疫調(diào)節(jié)與免疫抑制功能, 鎮(zhèn)痛與抗炎作用良好, 可以減少炎癥的發(fā)生, 促使病人的各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)得到改善[15］。另外, 研究顯示, 對病人應(yīng)用正清風(fēng)痛寧緩釋片進(jìn)行治療時(shí), 會(huì)產(chǎn)生一定的類糖皮質(zhì)激素樣與抗炎功效, 對環(huán)氧化酶-2的活性進(jìn)行選擇性抑制, 從而達(dá)到阻礙合成前列腺素E2的作用, 而且也與丘腦-垂體-腎上腺素系統(tǒng)息息相關(guān), 對于分泌腎上腺皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)作用, 從而達(dá)到微循環(huán)改善、抗氧化以及鎮(zhèn)痛等功效[16-17］。

定點(diǎn)介入治療是疼痛科常用治療疼痛方法, 定點(diǎn)介入治療采用可控制軟組織慢性炎癥的特效藥物配方及獨(dú)特的定點(diǎn)穿刺技術(shù), 使藥物準(zhǔn)確地介入到所需治療的病變部位, 以達(dá)到消除風(fēng)濕與骨關(guān)節(jié)病慢性炎癥并進(jìn)而達(dá)到解除軟組織痛癥的治療方法[18］。該方法以細(xì)針準(zhǔn)確介入全身所有關(guān)節(jié)、筋膜及鍵鞘組織為基本特征, 具有組織損傷小、無神經(jīng)毒性、痛苦輕微、起效迅速和療效確切的特點(diǎn)。定點(diǎn)介入療法強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確的介入和精確的給藥, 而與超聲結(jié)合, 在治療過程中精準(zhǔn)定位的同時(shí)提供病情變化與療效觀察的依據(jù)。

本研究采用雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)來評價(jià)超聲下正清風(fēng)痛寧注射液定點(diǎn)介入治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腕關(guān)節(jié)的臨床療效。研究結(jié)果表明, 經(jīng)過3個(gè)療程的治療后, 正清風(fēng)痛寧聯(lián)合基礎(chǔ)藥物治療, 對RA腕關(guān)節(jié)病變急性期患者的臨床療效改善優(yōu)于單純用基礎(chǔ)藥物治療, 患者滑膜平均厚度有顯著改善。在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域, RA隸屬于“痹癥”, 導(dǎo)致該病的內(nèi)因常見于正氣不足、衛(wèi)外不固, 以及素體虛弱、腠理不密等, 基于此受到外邪, 常感受風(fēng)、寒、濕、熱等, 從而導(dǎo)致病人的肌肉、關(guān)節(jié)以及經(jīng)絡(luò)發(fā)生痹阻, 無法保證氣血順暢, 導(dǎo)致痹證發(fā)生。通過對正清風(fēng)痛寧注射液進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn), 鹽酸青藤堿即為該藥物的有效成分。青藤堿作為一類生物堿, 提取于青風(fēng)藤。味辛、苦, 平。歸肝、脾經(jīng)。可起到通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕之功效。該藥物性平, 祛風(fēng)濕而善達(dá)四肢經(jīng)絡(luò), 通利關(guān)節(jié), 痹癥新久, 寒熱狀態(tài)都可以使用。因此, 正清風(fēng)痛寧注射液聯(lián)合基礎(chǔ)用藥治療RA 具有一定的臨床療效, 對提高生活質(zhì)量具有一定意義。

在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行關(guān)節(jié)腔中正清風(fēng)痛寧介入治療, 能夠更加精準(zhǔn)定位, 并且客觀反應(yīng)腕關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜變化, 為早期診斷及判斷疾病進(jìn)程提供更多信息。本研究結(jié)果顯示, 正清風(fēng)痛寧聯(lián)合基礎(chǔ)藥物治療, 對RA 腕關(guān)節(jié)病變急性期患者的臨床療效改善優(yōu)于單純用基礎(chǔ)藥物治療?；颊呋て骄穸扔酗@著改善, 兩組平均滑膜增厚差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。血清學(xué)指標(biāo)（ESR、CRP）及DAS28 評分均低于對照組（P＜0.05）。其數(shù)據(jù)結(jié)果證實(shí), 厚度和ESR、CRP、DAS28分?jǐn)?shù)之間有著正比例關(guān)系（P＜0.05）。在RA疾病并不能完全根治情況下, 正清風(fēng)痛寧注射液與基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合治療, 對于RA 病人進(jìn)行醫(yī)治可以有效的控制滑膜炎癥的發(fā)生發(fā)展, 更好的抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展速度, 并且這種聯(lián)合治療的方式能夠保證臨床治療效果以及安全程度, 并且可有效的控制藥物的副反應(yīng), 作為一種行之有效的方法。