惠石生, 馬 瑩

（1.平?jīng)雎殬I(yè)技術(shù)學(xué)院, 甘肅 平?jīng)?744000；2.平?jīng)鍪嗅轻紖^(qū)下楊中學(xué), 甘肅 平?jīng)?744024）

妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus, GDM）是指妊娠后首次出現(xiàn)的糖尿病或胰島素抵抗, 一般發(fā)生于妊娠第24～28周, 其發(fā)病機制尚未闡明[1］。在世界范圍內(nèi)GDM 的發(fā)病率從1%增加到了30%, 我國GDM的發(fā)病率接近16.7%, 且有逐年升高的趨勢[2］。GDM患者是一個特殊的群體, 血糖水平控制不僅關(guān)系到孕婦自身健康, 還與胎兒患病率和死亡率密切相關(guān)。目前臨床針對GDM 治療藥物極少, 胰島素是我國與美國FDA 唯一認證的安全藥物, 其余降糖藥物如二甲雙胍等還缺乏足夠的安全證據(jù), 僅能作為次選的治療藥物, 而無論是胰島素還是降糖藥物均會對孕婦和胎兒的健康產(chǎn)生危害[3］。因此, 尋找一種更加天然、安全、高效的降糖藥便顯得十分重要。

白藜蘆醇（Resveratrol）是一種天然的多酚化合物, 存在于藜蘆屬、波羅蜜屬、菝葜屬、桑屬、橙桑屬以及買麻藤科的買麻藤屬等多種植物中, 這些植物種植于泰國、斯里蘭卡、馬來西亞、印度、越南、澳大利亞等地, 在我國云南、福建、廣東、廣西、海南、臺灣等地也廣泛分布[4］。白藜蘆醇具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒、消腫及美白等多種生物學(xué)作用, 已證實其具有預(yù)防和治療動脈粥樣硬化等多種心血管病的作用。相關(guān)研究報道, 白藜蘆醇在糖尿病的治療方面具有一定效果, 不僅具有明顯的降糖作用, 還可改善胰島β細胞的功能, 提高胰島素的活性[5］。也有不少研究報道了白藜蘆醇對妊娠糖尿病的干預(yù)作用, 但主要集中在大鼠, 無人群研究報道。因此, 綜述白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠糖代謝與妊娠結(jié)局的影響及機制, 闡明當前白藜蘆醇在妊娠糖尿病大鼠治療的研究進展, 可為進一步開展其基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠糖代謝的影響

近年來, 大量研究報道了白藜蘆醇對糖尿病動物的治療作用。筆者前期通過對16篇研究文獻進行Meta分析發(fā)現(xiàn), 用白藜蘆醇干預(yù)后未孕大鼠空腹血糖有所降低, 總合并效應(yīng)值為SMD=2.128, 95% CI 為（1.100～3.156）（圖1）。白藜蘆醇對不同品系大鼠的降糖作用不同, 其降糖作用SD大鼠優(yōu)于Wistar大鼠, 不同干預(yù)劑量降糖作用也不同, 而干預(yù)時間對大鼠血糖的影響不大。姚良旗用白藜蘆醇干預(yù)妊娠糖尿病小鼠發(fā)現(xiàn)[6］, 與野生組正常妊娠小鼠相比, C57BL/KsJdb/+（db/+）小鼠（一種瘦素受體基因敲除小鼠的雜合子模型）血糖值升高明顯, 采用白藜蘆醇治療后小鼠血糖值與野生組基本保持一致。在葡萄糖耐量試驗和胰島素耐受試驗中發(fā)現(xiàn), 白藜蘆醇能顯著改善妊娠小鼠的葡萄糖耐受不良及胰島素抵抗等問題, 進而起到緩解高血糖的作用。

圖1 白藜蘆醇對模型組與干預(yù)組空腹血糖的影響

白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠的國內(nèi)外研究相對較少。以中國知網(wǎng)為例, 研究主要集中在對空腹血糖、胰島素抵抗等方面。邢寶恒等研究發(fā)現(xiàn), 經(jīng)白藜蘆醇（120 mg/kg 和240 mg/kg）治療2周, 妊娠糖尿病大鼠血糖水平逐漸降低[7］。董秀娟等研究認為, 白藜蘆醇對妊娠期糖尿病大鼠具有劑量依賴性的降糖作用, 且降糖作用強于鹽酸二甲雙胍[8］。邵錦華等通過對孕晚期妊娠糖尿病大鼠給予白藜蘆醇治療發(fā)現(xiàn), 白藜蘆醇可改善妊娠糖尿病大鼠葡萄糖耐受不良、降低血糖水平、提高胰島素分泌和胰島功能[9］。此外, 用白藜蘆醇干預(yù)后妊娠糖尿病大鼠的胰島素水平也會顯著升高。

目前研究仍集中在動物模型上, 且所用模型皆存在一定不足, 如采用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)使胰島β細胞發(fā)生不可逆性損傷而產(chǎn)生的糖尿病動物模型, 主要降低了其胰島素的分泌量, 這與1型糖尿病癥狀相似, 因此有關(guān)白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠降糖作用的研究仍需進一步開展多中心深入實驗進行驗證。

2 白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠糖代謝影響機制

白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠糖代謝調(diào)節(jié)機制的研究尚未形成定論。邢寶恒等指出, 隨著孕鼠孕周增加, 其體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)如皮質(zhì)醇、腫瘤壞死因子、瘦素、胎盤胰島素酶、雌激素等明顯升高, 進而使胰島素敏感性降低, 此時只有通過體內(nèi)胰島素水平的升高來維持正常的糖代謝[7］。因此, 妊娠糖尿病的發(fā)生在很大程度上是由胰島素抵抗或分泌不足而導(dǎo)致的, 而氧化應(yīng)激、脂類物質(zhì)代謝異常、炎癥等則起著重要的媒介作用。

2.1 炎癥反應(yīng)

胰島素抵抗的發(fā)生與炎癥密切相關(guān), 許多炎癥因子如CRP、TNF-α、IL-6和IL-1等參與了妊娠糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。CRP 作為一種經(jīng)典的急性時相反應(yīng)蛋白, 具有免疫識別和調(diào)節(jié)的功能, 與胰島素抵抗呈正相關(guān)[10］。妊娠糖尿病大鼠孕中晚期在高血糖狀態(tài)的影響下血清TNF-α水平升高, 而TNF-α對胰島素的形成具有重要作用。CRP和TNF-α等還能通過參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)影響胰島素敏感細胞（如肌肉和脂肪細胞等）磷酸化, 使胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)受到阻礙, 導(dǎo)致糖代謝異常。在動物實驗中, 用白藜蘆醇干預(yù)妊娠糖尿病大鼠后, 血清CRP 和TNF-α水平顯著降低, 且大鼠的血糖水平也顯著下降。張雪等人還發(fā)現(xiàn)[11］, 妊娠糖尿病大鼠血漿中炎癥因子ICAM-1、IL-1β和IL-6 等明顯升高, 經(jīng)白藜蘆醇干預(yù)2周后, 其值顯著降低。據(jù)此可以推測白藜蘆醇通過降低炎癥因子水平而達到降低血糖的作用。

體內(nèi)一氧化氮合酶（NOS）系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血管張力、神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起重要作用, 高濃度的NO 在炎癥反應(yīng)等多種病理生理過程中發(fā)揮作用。在炎癥反應(yīng)的過程中, γ-干擾素、多種炎癥因子可誘導(dǎo)一氧化氮合酶的表達, 進而產(chǎn)生過量的NO, 過量的NO能與游離的氧自由基結(jié)合生成強氧化劑, 從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究表明, 白藜蘆醇能通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達來減弱炎癥反應(yīng)的發(fā)生[12］。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在糖尿病發(fā)生發(fā)展方面的作用已被研究證實, 其在妊娠糖尿病發(fā)病方面的研究也越來越多[13］。體內(nèi)有氧代謝過程會產(chǎn)生多種活性氧（ROS）, 主要包括過氧化氫（H2O2）、超氧陰離子（O2-）或它們的代謝產(chǎn)物等, 同時體內(nèi)也存在抗氧化系統(tǒng), 用以清除多余的活性氧, 從而使機體處于平衡狀態(tài)。然而當這種平衡被打破時, 便被稱為“氧化應(yīng)激”狀態(tài)。妊娠在生理上是“糖尿病性的”, 通過葡萄糖自氧化和蛋白質(zhì)糖化等途徑導(dǎo)致的高血糖會使ROS 形成增加, 同時妊娠會降低體內(nèi)抗氧化酶的活性, 使得體內(nèi)的氧化與抗氧化系統(tǒng)出現(xiàn)失衡, 形成氧化應(yīng)激狀態(tài)[14］。氧化應(yīng)激過程會產(chǎn)生大量的活性氧, 活性氧會激活細胞內(nèi)應(yīng)激敏感性的信號通路, 干擾胰島素信號傳遞而產(chǎn)生胰島素抵抗[15］?；钚匝踹€會抑制胰島素分泌, 損傷胰島細胞, 促進胰島細胞凋亡, 導(dǎo)致糖代謝障礙, 對妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

白藜蘆醇能夠通過減少氧自由基的生成, 清除多種氧自由基, 阻止核因子-κB的激活, 從而對抗ROS造成的過氧化及氧化損傷, 同時白藜蘆醇能通過調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶等抗氧化過程相關(guān)酶的活性, 抑制氧化應(yīng)激標志物（如H2O2、O2-等）活性, 進而阻止氧化應(yīng)激損傷[16］。邢寶恒[7］等報道, 白藜蘆醇能夠有效提高妊娠糖尿病大鼠的胰島素水平, 抑制肝細胞的氧化應(yīng)激損傷, 減輕肝組織病理學(xué)改變、抑制肝細胞凋亡, 提高機體抗氧化酶系統(tǒng)活性, 起到降低糖尿病大鼠血糖等作用。

2.3 脂代謝

妊娠糖尿病的發(fā)生除了氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等發(fā)生機制外, 肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂也是非常危險的誘導(dǎo)因素。游離脂肪酸能通過抑制糖代謝, 影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而阻礙其合成與分泌, 或通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[17］。有研究通過靜脈注射的方式將脂肪乳/肝素注入體內(nèi)后發(fā)現(xiàn), 體內(nèi)游離脂肪酸迅速升高, 2～4 h 后便會出現(xiàn)胰島素抵抗。因此降低游離脂肪酸水平是改善胰島素抵抗, 治療妊娠糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個重要途徑。白藜蘆醇可以降低血清中游離脂肪酸水平, 進而改善胰島素抵抗, 降低血糖水平。

妊娠糖尿病的發(fā)生還與脂肪細胞因子（瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等）的產(chǎn)生具有一定的關(guān)系, 這些因子參與體內(nèi)多種復(fù)雜的代謝反應(yīng), 其中脂聯(lián)素可以提高胰島素敏感性, 瘦素抑制胰島素分泌, 抵抗素降低組織對葡萄糖的攝取等都會影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展[18］。研究報道[19］經(jīng)白藜蘆醇治療2周后, 妊娠糖尿病大鼠體重顯著降低, 血漿中瘦素、抵抗素水平降低, 脂聯(lián)素水平升高, 提示白藜蘆醇可以調(diào)節(jié)脂肪因子含量, 進而起到緩解妊娠糖尿病發(fā)生發(fā)展的作用。

2.4 其他作用

Gencoglu H 等指出[20］, 無論是對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病動物模型, 還是對用基因敲除導(dǎo)致胰島素受體底物2缺乏的模型, 白藜蘆醇都能通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）信號通路來恢復(fù)機體外周組織對胰島素的敏感性。白藜蘆醇還能增加細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（Glucose Transporters, GLUTs）的表達和活性來增加多種組織細胞的糖吸收能力, 達到降低血糖的效果。Zhang W等指出[21］, 白藜蘆醇能夠增加細胞對葡萄糖的攝取, 使肝糖原和肌糖原的合成增加, 減少糖原分解來發(fā)揮降糖作用。Kelly GS發(fā)現(xiàn)[22］, 白藜蘆醇能通過增強機體對胰島素的敏感性, 增加胰島素的分泌, 促進骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取起到降糖效果。大、中劑量白藜蘆醇還能通過降低類固醇糖尿病大鼠血糖, 抑制胰島素抵抗和胰島炎性因子表達, 上調(diào)增殖蛋白BCL-2的表達, 起到保護作用。此外, 還有許多的細胞分子水平的研究證明, 白藜蘆醇對糖尿病大鼠具有保護作用。然而, 目前這些研究僅限于動物實驗和細胞分子水平, 缺乏相關(guān)的毒理學(xué)和藥代動力學(xué)等的證據(jù), 更缺乏臨床證據(jù), 期待進一步研究。

3 妊娠結(jié)局對臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)換的啟示

妊娠糖尿病與不良妊娠結(jié)局之間存在一定的相關(guān)性, 對母兒健康均會造成一定的危害。妊娠期糖尿病會使孕婦羊水過多、胎膜早破、產(chǎn)程延長、產(chǎn)道損傷等的發(fā)生率明顯升高, 還會使剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血等結(jié)局的發(fā)生率增加。有研究報道指出[23］, 妊娠期糖尿病感染風險明顯增加, 先兆性子癇發(fā)生的危險性也會增高, 誘發(fā)母體將來患2型糖尿病的風險極高。隨著對妊娠糖尿病病理生理學(xué)研究的不斷深入, 發(fā)現(xiàn)孕期糖代謝異常而導(dǎo)致的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等可誘發(fā)母體多個器官組織并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。在胎兒方面, 妊娠期糖尿病會導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至死亡, 引發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)的危險性明顯增高。妊娠期高血糖狀態(tài)還會導(dǎo)致胎兒過度發(fā)育, 巨大兒的出生率明顯升高, 還會造成胎兒宮內(nèi)窘迫等風險的發(fā)生[24］。在新生兒方面, 高血糖環(huán)境后的胰島素血癥仍然存在, 若治療不及時, 容易造成新生兒低血糖的發(fā)生。此外, 妊娠期糖尿病還會使新生兒呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥等的發(fā)生率增加。

有關(guān)白藜蘆醇對妊娠糖尿病大鼠妊娠結(jié)局方面的研究報道較少。

白藜蘆醇能通過提高妊娠期糖尿病大鼠胰島素分泌, 增加外周組織對胰島素的敏感性, 降低炎癥因子水平, 改善抗氧化酶活性、提高氧自由基清除能力而抑制氧化應(yīng)激損傷等途徑達到降低血糖的作用, 同時白藜蘆醇還能減少妊娠糖尿病大鼠不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。