胡 靜,羅 璨(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210029; 2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院保健部,南京 210029)
抗菌藥物的使用過(guò)程中面臨一個(gè)大挑戰(zhàn),即細(xì)菌耐藥現(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重,抗菌藥物療效變差。引起細(xì)菌耐藥的原因很多,但主要原因是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使藥物失活[1]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶,使β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物繼續(xù)發(fā)揮藥效,保留其抗菌活性,使其抗菌譜增加。因此,β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床抗感染中具有重要作用,是治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌感染的重要選擇[2-3]。目前,我國(guó)臨床使用的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的生產(chǎn)廠商不同,種類(lèi)繁多、規(guī)格多變,且存在不同配比,給臨床使用帶來(lái)了困擾。在近年來(lái)的不合理使用過(guò)程中,細(xì)菌對(duì)該類(lèi)制劑也逐漸出現(xiàn)耐藥性。本研究對(duì)南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,評(píng)價(jià)該類(lèi)制劑的使用合理性,為合理用藥提供依據(jù)。
相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)源于2017—2020年南京地區(qū)67家醫(yī)院β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的消耗數(shù)據(jù),包括藥品名稱(chēng)、數(shù)量、單價(jià)、規(guī)格、廠家和銷(xiāo)售金額等。
以藥品通用名統(tǒng)計(jì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的品種、劑型、銷(xiāo)售金額及排序;統(tǒng)計(jì)不同類(lèi)別藥品的銷(xiāo)售金額、用藥頻度(DDDs)及占比;統(tǒng)計(jì)各年β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的限定日費(fèi)用(DDC)及排序比(B/A)。限定日劑量(DDD)根據(jù)世界衛(wèi)生組織的推薦確定,未收載藥品的DDD參照《新編藥物學(xué)》(第18版)和藥品說(shuō)明書(shū)確定。DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD;本研究討論的藥品規(guī)格眾多,總DDDs為各規(guī)格DDDs相加,DDDs越大,表示該藥使用頻率越高。DDC=某藥年銷(xiāo)售金額/該藥的DDDs,代表患者使用該藥的平均日劑量,DDC越大,表示患者的經(jīng)濟(jì)壓力越大。B/A=藥品銷(xiāo)售金額排序(B)/DDDs排序(A),能在一定程度上反映銷(xiāo)售金額與用藥人數(shù)的同步性,B/A越接近1,表示同步性越好;B/A<1,表明藥品價(jià)格較高;B/A>1,則表示藥品價(jià)格較低。
本研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)使用Microsoft Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行分析,對(duì)銷(xiāo)售金額及DDDs進(jìn)行曲線回歸,分析藥物銷(xiāo)售金額、DDDs的變化趨勢(shì),R2為決定系數(shù),P<0.05表示回歸有顯著性差異;采用兩獨(dú)立樣本參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney Test比較組間差異性,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
南京地區(qū)常用的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑涉及多種青霉素、頭孢菌素復(fù)方制劑,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以與多種抗菌藥物組成復(fù)方制劑,復(fù)方制劑被制成多種劑型,且相同劑型也存在著不同配比,不同的生產(chǎn)商導(dǎo)致藥物品規(guī)眾多,本研究討論的是2017—2020年南京地區(qū)23種β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用情況。2017—2020年南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑中,銷(xiāo)售金額排序居前10位的藥品變化較小,頭孢哌酮舒巴坦(2∶1)連續(xù)3年居第1位,且每年的銷(xiāo)售金額及占比均較平穩(wěn);銷(xiāo)售金額排序靠前的還有哌拉西林他唑巴坦(8∶1)、哌拉西林他唑巴坦(4∶1)、頭孢噻肟舒巴坦(2∶1)及頭孢哌酮他唑巴坦(4∶1);前10位藥品均為注射劑型,口服制劑的銷(xiāo)售金額往往排序靠后;綜合而言,3年來(lái)用藥品種較為集中;銷(xiāo)售金額有增長(zhǎng)趨勢(shì)的藥品為頭孢噻肟舒巴坦(2∶1)、頭孢哌酮他唑巴坦(8∶1)及頭孢哌酮舒巴坦(1∶1),見(jiàn)表1。
表1 2017—2020年南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額、排序及變化趨勢(shì)Tab 1 Consumption sum, ranking and trend analysis of β-lactam antibiotics/β-lactamase inhibitor compound preparations in Nanjing from 2017 to 2020
從所含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)別來(lái)看,含舒巴坦、克拉維酸和他唑巴坦等3種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額分布較平穩(wěn),2017—2020年含舒巴坦復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額穩(wěn)中有升,呈正增長(zhǎng),年增長(zhǎng)率約為10%,2019年其銷(xiāo)售金額最高,占當(dāng)年含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑總銷(xiāo)售金額的57.54%;含克拉維酸復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額穩(wěn)中有降,呈負(fù)增長(zhǎng),年增長(zhǎng)率為-2%;含他唑巴坦復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額相對(duì)平穩(wěn),年銷(xiāo)售金額占比穩(wěn)定于40%~50%;值得注意的是2019年含阿維巴坦復(fù)方制劑的使用,作為新藥,其銷(xiāo)售金額占比仍較小,僅為0.19%;2017—2018年含舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸及阿維巴坦復(fù)方制劑在銷(xiāo)售金額的組間對(duì)比中可以看出差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);從2019年開(kāi)始,含舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸及阿維巴坦復(fù)方制劑在銷(xiāo)售金額的組間對(duì)比中逐漸顯示出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。
表2 2017—2020年南京地區(qū)含不同β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額、占比及變化趨勢(shì)Tab 2 Consumption sum, ranking and trend analysis of different compound preparations containing β-lactamase inhibitors in Nanjing from 2017 to 2020
2017—2020年,DDDs排序一直居前3位的藥品為阿莫西林克拉維酸(4∶1)、阿莫西林克拉維酸(7∶1)和頭孢哌酮舒巴坦(2∶1);趨勢(shì)分析結(jié)果來(lái)看,阿莫西林克拉維酸(2∶1)、哌拉西林舒巴坦(2∶1)、替卡西林克拉維酸(15∶1)、頭孢哌酮他唑巴坦(4∶1)等藥物在DDDs方面有降低趨勢(shì),阿莫西林克拉維酸(7∶1)、哌拉西林舒巴坦(4∶1)、頭孢噻肟舒巴坦(2∶1)、頭孢曲松他唑巴坦(3∶1)等藥物在DDDs方面有升高趨勢(shì),見(jiàn)表3。
表3 2017—2020年南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑 DDDs、排序及變化趨勢(shì)Tab 3 DDDs, ranking and trend analysis of β-lactam antibiotics/β-lactamase inhibitor compound preparations in Nanjing from 2017 to 2020
從所含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)別來(lái)看,含舒巴坦的復(fù)方制劑2018年略有下降,但是2019年又增長(zhǎng)迅速,其趨勢(shì)來(lái)看有明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)。三年里,含有克拉維酸的復(fù)方制劑的DDDs值占比一直較高,占比高達(dá)45.48%。含他唑巴坦的復(fù)方制劑的使用一直比較平穩(wěn)。含阿維巴坦的復(fù)方制劑占比較少,可能因其為新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,所以臨床應(yīng)用較少,見(jiàn)表4。綜合表3和表4來(lái)看,藥物DDDs與藥物種類(lèi)均值,各個(gè)酶抑制劑的對(duì)比都沒(méi)有顯著性差異。
表4 2017—2020年南京地區(qū)含不同β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的DDDs、占比及變化趨勢(shì)Tab 4 DDDs, ranking and trend analysis of different compound preparations containing β-lactamase inhibitors in Nanjing from 2017 to 2020
2017—2020年,DDC最高的藥品為頭孢他啶阿維巴坦(4∶1),其次為哌拉西林他唑巴坦(4∶1),DDC最低的藥品為阿莫西林克拉維酸(7∶1);3年來(lái),阿莫西林舒巴坦(2∶1)、頭孢哌酮舒巴坦(1∶1)的DDC呈增長(zhǎng)趨勢(shì),其他藥品DDC較為穩(wěn)定或微有降低趨勢(shì);B/A較大的藥品均為阿莫西林與克拉維酸不同配比的口服制劑,表示該類(lèi)藥物價(jià)格低廉;大部分復(fù)方制劑的B/A<1,說(shuō)明價(jià)格較高的藥品占多數(shù),可能會(huì)對(duì)部分使用該類(lèi)藥物的患者造成經(jīng)濟(jì)壓力,見(jiàn)表5。
表5 2017—2020年南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的DDC、B/ATab 5 DDC, B/A of β-lactam antibiotics/β-lactamase inhibitor compound preparations in Nanjing from 2017 to 2020
β-內(nèi)酰胺酶由細(xì)菌產(chǎn)生,能水解β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物,按照功能分類(lèi)可以分為青霉素酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumβ-Lactamase,ESBL)、頭孢菌素酶及碳青霉烯酶,其是革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽(yáng)性菌耐藥的主要機(jī)制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性,保留抗菌藥物的抗菌活性,因此,β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑是目前臨床常用的抗菌藥物。本調(diào)查結(jié)果顯示,2017—2020年南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的總銷(xiāo)售金額在2018年有所降低,但在2019年又迅速回彈。從劑型來(lái)看,注射劑19種,口服制劑4種,提示臨床使用中注射劑仍為主要?jiǎng)┬?,而且注射劑種類(lèi)多樣,規(guī)格多變,可供臨床的不同需求,但仍存在一定的不合理現(xiàn)象。
從所含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)別來(lái)看,含克拉維酸復(fù)方制劑的銷(xiāo)售金額逐年降低,其銷(xiāo)售金額占比低于含舒巴坦的復(fù)方制劑,但其DDDs卻高于含舒巴坦、他唑巴坦的復(fù)方制劑。但是,含舒巴坦復(fù)方制劑的DDDs呈逐年升高趨勢(shì),表明南京地區(qū)的醫(yī)院更傾向于使用價(jià)格便宜的藥品;舒巴坦具有治療鮑曼不動(dòng)桿菌的作用,也表明南京地區(qū)的細(xì)菌耐藥性有一定的升高趨勢(shì)。在選擇β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑時(shí),應(yīng)該注意抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之間的配比,如果使用了不合理配比的復(fù)方制劑,可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥現(xiàn)象加重,或者產(chǎn)生不良反應(yīng)。銷(xiāo)售金額較高的藥品為阿莫西林克拉維酸口服制劑(4∶1和7∶1),臨床使用頻率較高,可能與其聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療幽門(mén)螺桿菌感染以及上呼吸道感染有關(guān),也可能存在一定的濫用。阿莫西林克拉維酸口服制劑有不同配比,分別為4∶1、2∶1和7∶1,但需使用主流推薦的配比制劑,主要推薦2∶1及1∶1配比,主要是考慮其具有良好的藥動(dòng)學(xué)屬性及協(xié)同殺菌作用。此外,以頭孢哌酮舒巴坦為例,細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶被舒巴坦抑制,使頭孢哌酮維持抗菌活性,抗菌作用也被增強(qiáng),兩者組成的復(fù)方制劑對(duì)克雷伯菌、不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等的抗菌活性強(qiáng)[4]。頭孢哌酮舒巴坦有3種配比,抗菌強(qiáng)度由高至低排序依次為1∶2>1∶1>2∶1,《β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2020年版)》[5]中僅推薦了主流配比2∶1及1∶1。本調(diào)查結(jié)果也顯示,南京地區(qū)主要使用的是頭孢哌酮舒巴坦2∶1和1∶1的配比制劑,但2∶1配比制劑的DDDs更高,說(shuō)明臨床上更傾向于使用頭孢哌酮鈉舒巴坦(2∶1),可能是舒巴坦主要經(jīng)腎排泄,過(guò)量使用會(huì)造成腎臟負(fù)擔(dān),且舒巴坦成本較高,患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,故限制其在臨床上的應(yīng)用。相較于頭孢哌酮舒巴坦(1∶1),頭孢哌酮舒巴坦(2∶1)減少了舒巴坦1/2的劑量,從而減輕了患者腎臟的負(fù)擔(dān),也更為經(jīng)濟(jì)[6]。
除阿莫西林克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦外,哌拉西林他唑巴坦(8∶1)的DDDs排序也靠前。可能因?yàn)檠芯拷Y(jié)果發(fā)現(xiàn),哌拉西林他唑巴坦的臨床治愈率與頭孢吡肟或厄他培南相當(dāng)[7]。他唑巴坦為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌,尤其對(duì)產(chǎn)ESBL菌株的抑酶作用強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦[8]。治療社區(qū)獲得性肺炎的研究結(jié)果顯示,哌拉西林他唑巴坦(8∶1)效果顯著,并且優(yōu)于哌拉西林他唑巴坦(4∶1)[9-10]。但本調(diào)查中,哌拉西林他唑巴坦(4∶1)仍有一定的使用量及DDDs,說(shuō)明在南京地區(qū)有一定的不合理用藥情況。2019年增加了1個(gè)品種,即頭孢他啶阿維巴坦,與細(xì)菌不斷產(chǎn)生新的β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)菌耐藥性增加有關(guān)[11]。阿維巴坦是一種合成的二氮雜雙環(huán)辛烷結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,與經(jīng)典β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同的是其對(duì)碳青霉烯酶的有效抑制,其是首個(gè)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑[12-13]。頭孢他啶阿維巴坦對(duì)肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌的活性更強(qiáng),但對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌基本無(wú)效[14-16]。阿維巴坦的優(yōu)勢(shì)在于具有抑制C類(lèi)酶、 ESBL的能力,也表明南京地區(qū)耐藥肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌菌株有一定的增長(zhǎng)趨勢(shì)。頭孢他啶阿維巴坦治療尿路感染、腹腔內(nèi)感染,效果較好[17-20]。但是,頭孢他啶阿維巴坦的DDC較高,B/A<0.1,表明其價(jià)格較貴,可能會(huì)給患者帶來(lái)一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
2017年,頭孢噻肟舒巴坦(2∶1)、頭孢曲松舒巴坦(2∶1)、美洛西林舒巴坦(4∶1)和阿莫西林舒巴坦匹酯的B/A接近于1;2018年,頭孢哌酮舒巴坦(1∶1)的B/A接近于1;2019年,頭孢曲松他唑巴坦(3∶1)、頭孢哌酮他唑巴坦(4∶1)和美洛西林舒巴坦(4∶1)等的B/A接近于1??梢?jiàn),每年銷(xiāo)售金額與用藥人數(shù)同步性好的藥品很少,多數(shù)藥品的B/A<1。哌拉西林他唑巴坦(4∶1)的B/A較低,表明其增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外,本調(diào)查中,頭孢噻肟舒巴坦(2∶1)、頭孢曲松舒巴坦(2∶1)、美洛西林舒巴坦(4∶1)、頭孢曲松他唑巴坦(3∶1)、頭孢哌酮他唑巴坦(4∶1)、哌拉西林舒巴坦(4∶1)和頭孢他啶他唑巴坦(5∶1和3∶1)均不是經(jīng)典推薦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,在臨床有效性和安全性方面沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì),但其銷(xiāo)售金額及DDDs在臨床使用中仍占據(jù)較大比重,也表明南京地區(qū)的醫(yī)院中存在不合理用藥。臨床應(yīng)結(jié)合病情用藥,感染時(shí)盡量減少指南未推薦的非典型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)藥物及經(jīng)濟(jì)效益比較低類(lèi)藥物的使用。
綜上所述,從2017—2020年南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用情況來(lái)看,頭孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦鈉的銷(xiāo)售金額、DDDs排序靠前,且配比較為合理,有一定的用藥合理性;含舒巴坦及阿維巴坦的復(fù)方制劑使用增加,從側(cè)面表明細(xì)菌耐藥性增加;阿莫西林克拉維酸口服制劑的DDDs排序靠前,可能存在一定的濫用,應(yīng)嚴(yán)格控制抗菌藥物使用指征。此外,南京地區(qū)仍存在其他非主流推薦的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑,其臨床有效性無(wú)明顯優(yōu)勢(shì),應(yīng)避免使用該類(lèi)藥物??傮w而言,南京地區(qū)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用基本合理,但仍存在各種問(wèn)題,應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)抗菌藥物的臨床應(yīng)用,盡量做到個(gè)體化給藥,慎重選擇藥物,不超前使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑,防止過(guò)早產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。