黃鵬君

摘要：狂犬病指的是狂犬病毒感染導致的動物源性傳染病，病毒經(jīng)破損皮膚、黏膜而入侵到人體，患者會出現(xiàn)恐水、恐風、進行性癱瘓或咽肌痙攣等癥狀。我國將狂犬病列為死亡率100%的乙類傳染病，該病毒在全世界范圍均有分布[1]。

關(guān)鍵詞： 狂犬病暴露后;防護處置進展

【中圖分類號】R47 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）03--02

研究發(fā)現(xiàn)狂犬病毒屬于嗜神經(jīng)性病毒，多種家畜、野生動物可感染和傳播該病毒，再以與人類密切接觸或咬傷等途徑使得人類感染病毒[2]。目前，臨床上對于這種人畜共患的傳染性疾病尚無有效療法，但可以通過狂犬病暴露后采取防護措施進行阻止[3]。

1? 狂犬病病原學

狂犬病病毒是狂犬病的病原體，感染后可引起哺乳動物、人類出現(xiàn)急性腦炎、周圍神經(jīng)炎癥，發(fā)病者死亡率100%[3]。病毒在人、易感動物中樞神經(jīng)細胞中增殖時會在胞質(zhì)內(nèi)呈現(xiàn)圓形或橢圓形嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體。采集標本檢測內(nèi)基小體可初步判斷狂犬病。

1.1? 抗原性? 世界各地來源不同的狂犬病病毒分離株具有不同抗原性，依據(jù)病毒表面糖蛋白G抗原性差異來將其分為4種血清型[4]。該病毒主要抗原有：病毒表面的糖蛋白G，刺激機體生成中和抗體以及血凝抑制抗體、細胞免疫應(yīng)答;病毒核心的特異性抗原核蛋白N，可以核蛋白形式誘導生成保護性免疫應(yīng)答，但不能刺激機體生成保護性抗體。

1.2? 抵抗力? 該病毒抵抗力弱，在60℃下30min即可滅活或在100℃下2min也可滅活，強酸強堿、乙醚、乙醇、肥皂水、去垢劑等也可使其滅活。

2? 狂犬病流行病學

2.1? 流行概況? 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新報告，在全球每年報告的55000例人狂犬病中，99%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，其中亞洲約占全球發(fā)病總數(shù)的 56%，非洲約占發(fā)病總數(shù)的44%[5]。在亞洲約有20億人生活在狂犬病流行的國家或地區(qū)，每年至少有31000人死于狂犬病[6]。印度是全世界狂犬病流行最為嚴重的國家每年約有20000人死于狂犬病[5]。中國狂犬病僅次于印度，居世界第2位，一直位于我國各類傳染病報告死亡數(shù)的前3位[7]。

2.2? 傳染源及傳播途徑? 狂犬病傳染源90%源自病犬，其次源自貓、狼。人類患狂犬病大部分原因是被攜帶病毒的犬咬傷，也有被浣熊、蝙蝠咬傷后引發(fā)狂犬病的案例。隱性感染的貓、狗都具有傳染性[8]。感染病毒的動物唾液中包含大量病毒，在發(fā)病前5天就具有傳染性，經(jīng)皮膚、黏膜進入人體而致病。

2.3? 臨床免疫性? 狂犬病犬咬傷人以后，30%～60%會引起狂犬病。咬傷后發(fā)病與否與受傷部位、程度、唾液中病毒量等有關(guān)，在經(jīng)過3～8周潛伏期以后致病，受傷部位與頭部越近、受傷者年齡越小、傷口越深，潛伏期越短[9]。機體感染病毒后產(chǎn)生中和抗體，發(fā)揮中和游離病毒及阻斷病毒入侵神經(jīng)細胞等作用，這也是接種疫苗后能防治發(fā)病的主要原因。但對于已經(jīng)入侵神經(jīng)細胞的病毒，抗體難以發(fā)揮效用，反而可能因引發(fā)免疫病理反應(yīng)加重病情[10]。機體感染病毒后還會引起細胞免疫，殺傷性T淋巴細胞對病毒蛋白抗原產(chǎn)生作用，溶解病毒。單核細胞生成的IFN、IL-2能抑制病毒復制、抵抗病毒攻擊[11]。

3? 當前我國狂犬病暴露后處置現(xiàn)狀

據(jù)2014年監(jiān)測點數(shù)據(jù)我國狂犬病暴露人數(shù)為4000萬，就診人數(shù)為1000-1500萬，其中III級暴露占40%-60%。全部暴露者中，約有10%未全程接種疫苗，完成暴露后處置的不足15%。我國內(nèi)地平均每1萬人0.22個PEP門診，提供被動免疫制劑注射的門診僅占49%。達到規(guī)范化要求的PEP門診比例偏低，僅占全國PEP門診總數(shù)的21%。目前我國狂犬病暴露后防護處置門診現(xiàn)狀還相對落后，絕大部分地區(qū)沒有規(guī)范的沖洗設(shè)備及人員，目前大部分地區(qū)的門診設(shè)置在疾控門診，以疾控從業(yè)人員為主，造成傷口處置能力欠缺，被動免疫制劑應(yīng)用能力欠缺。北京、上海、深圳等大城市門診多設(shè)置在醫(yī)院急診科，以急診外科的醫(yī)生為主，大大提升了傷口處置能力以及應(yīng)用被動免疫制劑能力。近年來，隨著有關(guān)部門的重視，逐步在市縣級醫(yī)院急診科設(shè)置了規(guī)范PEP門診，24小時急診大大提升了傷口處置能力以及應(yīng)用被動免疫制劑能力。在各方努力下，中國狂犬病的防控取得了顯著成效，人狂犬病報告發(fā)病數(shù)每年以 20% 左右速度持續(xù)下降。2020 年全國共報告人狂犬病病例 202 例，波及 143 個區(qū)縣，較高峰 2007 年的 3300 例和 984 個縣區(qū)分別下降了 94% 和 86%，已有 20 多個省份報告發(fā)病數(shù)下降到零或個位數(shù)，呈散發(fā)狀態(tài)，部分地區(qū)已實現(xiàn)局部消除，已經(jīng)實現(xiàn)了控制階段目標，為消除狂犬病奠定了基礎(chǔ)。

4? 狂犬病暴露后處置

狂犬病暴露后，病毒在局部組織小量遞增，經(jīng)過1～6天，入侵臨近神經(jīng)末梢、傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)后開始快速大量復制，再經(jīng)周圍神經(jīng)入侵多個器官，誘發(fā)各種癥狀。狂犬病暴露后處置要在病毒入侵神經(jīng)系統(tǒng)前，以化學、物理、免疫學等方法將病毒中和或殺死，預防狂犬病發(fā)病[12]。雖然如此，我國仍有很多防護失敗病例，不斷有患者死于狂犬病發(fā)作，究其原因還是在于公眾對狂犬病相關(guān)知識匱乏，對暴露后免疫預防缺乏基本認知，對傷口處置不合理、不能及時采取正確防護措施。暴露部位、暴露程度、傷人動物種類和傷人動物來源等因素對暴露后發(fā)病風險和潛伏期有影響[13] 。

4.1? 傷口處置? 通過處理傷口可以將感染部位的病毒清除，阻止病毒入侵神經(jīng)系統(tǒng)，狂犬病暴露后應(yīng)盡快處理傷口，可以洗滌劑、自來水、消毒劑、其他殺滅狂犬病毒的溶液等進行徹底、反復性沖洗傷口15min以上，沖洗干凈后以碘液等消毒劑進行涂擦[14]。未傷及大血管者可不縫合、不包扎，以便排血引流，給予抗破傷風處理，應(yīng)用抗生素控制其他病原感染。病毒暴露后處置傷口相對簡單、廉價，應(yīng)大力倡導和宣傳，尤其是那些不能及時接受狂犬病免疫制劑治療的患者及時處理傷口非常重要。有專家認為，傷口清洗的緊迫性和好處應(yīng)大力宣傳。動物實驗表明，傷口用肥皂水充分清洗可增加50%的生存率，這是一種價廉而有效的方法，應(yīng)大力提倡[15]。然而國內(nèi)對暴露后傷口的處理重視不夠，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在報告的病例中約34%～78%患者未作局部清洗?！?016版狂犬病防控技術(shù)指南》對傷口處理更加強調(diào)及重視，并對這一步驟提出更高要求，建議使用狂犬病專業(yè)清洗設(shè)備和專用清洗劑對傷口內(nèi)部進行沖洗。

4.2? 接種疫苗? 狂犬病疫苗的發(fā)展史已有120多年，世界范圍內(nèi)每年接受暴露后疫苗接種的人數(shù)達到150萬以上，挽救了無數(shù)生命?？袢≈泻涂贵w存在于體內(nèi)能預防發(fā)生狂犬病。WHO標準中要求全程接種狂犬病疫苗者2星期后血清狂犬病毒中和抗體低度不得低于0.5IU/ml[16]。暴露后免疫是預防狂犬病的重要措施。但國內(nèi)報告有不少患者暴露后未接種或未全程接種疫苗[12]。其原因：一方面是居民對暴露后注射疫苗的重要性認識不足，也與醫(yī)生缺乏主動積極引導有關(guān);另一方面的重要原因也是由于疫苗價格高，經(jīng)濟上難于承受[17]。接種疫苗方式包括皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射，其中肌內(nèi)注射接種疫苗技術(shù)已經(jīng)成熟，是最常用的接種方式，又細分為5劑伊森方案、4劑贊格瑞布方案、簡化的4劑方案三種，我國批準用于臨床的為5劑伊森方案、4劑贊格瑞布方案。①5劑伊森方案：1973年HDCV（人二倍體細胞疫苗）上市時選擇的6劑伊森方案，1984年后WHO推薦以HDCV、PVRV（Vero細胞狂犬病疫苗）、PCECV（雞胚細胞狂犬病疫苗）進行5劑伊森方案接種，分別在受傷后當天、第3天、第7天、第14天、第28天接種。②4劑贊格瑞布方案：也叫做2-1-1方案，上世紀80年代研究者發(fā)現(xiàn)在受傷當天于兩側(cè)上臂三角肌區(qū)分別接種1劑疫苗、第7天及第21天在上臂三角區(qū)再分別接種1劑疫苗即可。該方案的免疫原性、安全性均較好，能與5劑伊森方案達到同樣效果的免疫應(yīng)答，保護抗體。接種后第7天，部分患者產(chǎn)生抗體。接種14天后所有患者血清抗體滴度不低于0.5IU/ml。這種接種方式下患者具有良好的耐受性，提高依從性，較五針法更早地產(chǎn)生抗體，在我國被動免疫制劑使用率低的情況下，早產(chǎn)生抗體具有巨大的優(yōu)勢，且減少了就診次數(shù)及疫苗劑量，方便患者的同時也減輕了醫(yī)務(wù)人員的工作量。

4.3? 被動免疫? 狂犬病暴露后被動免疫可溯及19世紀，研究者發(fā)現(xiàn)聯(lián)用抗狂犬病血清及疫苗者生存率可達到92%，單純接種疫苗者生存率只有40%。這是因為RIG能快速中和傷口殘留的病毒，在機體主動免疫反應(yīng)之前提供被動保護[18]?？袢∫坏┐_認暴露，應(yīng)盡早被動免疫，可在前7天應(yīng)用RIG，但考慮其影響主動免疫反應(yīng)，應(yīng)在注射疫苗7天后停用。對嚴重致傷（Ⅲ級）的暴露者，同時接種狂犬病IG是至關(guān)重要的。目前有3種狂犬病生物制劑可用于被動免疫。即人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）、馬源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）和 ERIG 的F（ab’）2片段（由ERIG高度純化而成）。目前大多數(shù)EBIG都是經(jīng)過高度純化的，副反應(yīng)已經(jīng)由未純化的40%降至<1%～2%。但雖然皮試為陰性，嚴重的副反應(yīng)也可能會發(fā)生，一般在接種后1周發(fā)生[7]。目前用于狂犬病被動免疫制劑包括ERIG、HRIG。因其價格昂貴、運輸儲存要求高，RIG生產(chǎn)、供應(yīng)量較少，世界范圍內(nèi)僅有2%左右患者接受RIG。所有使用被動免疫制劑者均要求是首次暴露后處置，首次暴露后處置是指以前未注射過人用狂犬病疫苗（沒有用合格疫苗全程注射過暴露前、暴露后或者暴露后加強）的情況。建議以下人群應(yīng)用：III級暴露者，患有嚴重免疫缺陷、長期大量使用免疫抑制劑、及頭面部II級暴露者。所有的被動免疫制劑只在首次暴露后應(yīng)用，因為首次暴露機體產(chǎn)生抗體需要2周，此時應(yīng)用被動免疫制劑為的是中和局部病毒，降低病毒負荷，同時給體內(nèi)低水平的抗體保護，從而降低發(fā)病率及為機體產(chǎn)生高水平抗體爭取時間。以前注射過合格疫苗的人機體都有免疫記憶，再次接種疫苗，體內(nèi)會快速產(chǎn)生高水平的保護性抗體。應(yīng)用被動免疫制劑無任何意義，造成資源浪費。2004年2月，來安縣楊郢鄉(xiāng)一條流浪瘋?cè)?1人后被民警擊斃，其中Ⅲ度咬傷者21人全部接種HRIG和狂犬病疫苗，跟蹤觀察至今，全部健康[19]。這就充分反映出HRIG在控制狂犬病流行中起到至關(guān)重要的作用。

5 小結(jié)

根據(jù)有關(guān)國家成功控制狂犬病的經(jīng)驗，世界衛(wèi)生組織提出倡議，到 2030年消除人間狂犬病[20]。當前，我國狂犬病疫情雖然有所下降，但預防控制形勢仍十分嚴峻，每年仍有數(shù)千例的狂犬病報告病例，應(yīng)引起我國政府的高度關(guān)注[21]。使用狂犬疫苗以及使用狂犬病免疫球蛋白同患者自身的經(jīng)濟承受能力、季節(jié)因素以及自身健康教育水平等存在一定的相關(guān)性[22]。建議國家出臺國家級的PEP門診規(guī)范化建設(shè)的指導意見，促進各地加強PEP門診規(guī)范化建設(shè)，建議相關(guān)部門扶持狂犬病專業(yè)清洗設(shè)備和專用清洗劑對傷口內(nèi)部進行沖洗，加強狂犬病暴露規(guī)范化處置的宣傳教育，在保證狂免質(zhì)量的前提下，適當下調(diào)價格，或納入城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險藥品目錄或商業(yè)保險（意外傷害險）理賠項目，積極推動高發(fā)省份將狂犬病疫苗和被動免疫制劑納入新農(nóng)合報銷范圍，提高報銷比例和限額，以提高狂犬病暴露后狂犬病疫苗和狂免的注射率。近幾年來，狂犬病暴露者不斷增加，死亡率也持續(xù)升高，且狂犬病潛伏期較長，雖然狂犬病暴露癥患者能夠及時接種疫苗，注射免疫球蛋白，但是狂犬病暴露患者仍然存在緊張、不安、恐懼、焦慮、抑郁等不良心理情緒，對患者工作、生活及學習帶來很大影響。若患者這些心理情緒未能得到緩解，將引發(fā)心理應(yīng)激反應(yīng)，導致免疫功能降低，對患者病情造成嚴重影響[23]。在目前健康教育經(jīng)費緊張，人手不夠的情況下，做好常規(guī)宣傳的同時，強化狂犬病暴露預防處置門診健康教育及心理護理工作，是提高居民狂犬病防治知識水平可行的有效的手段[24]。

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