朱慧英 張朝霞 周桂芝 王建文 陳聲利

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

Merkel細胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)是一種罕見的、惡性皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通常表現(xiàn)為無癥狀、生長迅速的斑塊或結(jié)節(jié)，主要發(fā)生在老年人的日光暴露部位，具有很高的轉(zhuǎn)移率和死亡率。MCC可與鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、鮑溫病、基底細胞癌等皮膚腫瘤合并發(fā)生，其中SCC是MCC最常見的合并腫瘤，尤其在日光暴露部位，MCC合并SCC的發(fā)生率高達所有MCC的34%。我們在此報道一例發(fā)生在腰背部的MCC合并原位SCC，并對既往文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，65歲。因“右腰背部紅色斑塊3年，破潰伴疼痛10個月”就診。3年前，患者右腰背部無明顯誘因出現(xiàn)一紅色斑塊，逐漸增大，無明顯自覺癥狀，未予診治。10個月前斑塊出現(xiàn)破潰，有觸痛?；颊呒韧w健，否認系統(tǒng)疾病史。家族中無類似疾病患者。系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科查體：右腰部見一5 cm×6 cm大紅色斑塊，邊界清楚，斑塊表面結(jié)痂，斑塊中央可見一硬幣大腫物，表面破潰(圖1)。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎脂糖、凝血、血沉、C反應(yīng)蛋白均未見異常。皮損組織病理示：(腰部)表皮大部分缺失、潰瘍，切片一端少許表皮，細胞排列紊亂、細胞異型，潰瘍下方見少許鱗狀細胞團塊，真皮淺深層嗜堿性小圓細胞呈條索狀或片狀致密浸潤，核分裂象易見(圖2)。免疫組化：真皮內(nèi)浸潤細胞CD56陽性(圖3)，CK20散在細胞胞質(zhì)、核周點狀陽性(圖4)，Syn散在細胞陽性，CgA散在細胞陽性，EMA部分細胞陽性，NSE、LCA、S100陰性，Ki67陽性細胞>90%，真皮淺層鱗狀細胞CKpan、EMA陽性。診斷為皮膚Merkel細胞癌合并原位鱗狀細胞癌。患者行腫瘤手術(shù)切除及植皮治療，隨訪2個月未見復(fù)發(fā)。

圖1 右腰部見一5 cm×6 cm大紅色斑塊，邊界清楚，斑塊表面結(jié)痂，斑塊中央可見一硬幣大腫物，表面破潰

圖2 表皮大部分缺失、潰瘍，切片一端少許表皮，細胞排列紊亂、細胞異型，潰瘍下方見少許鱗狀細胞團塊，真皮淺深層嗜堿性小圓細胞呈條索狀或片狀致密浸潤，核分裂象易見(HE,2a×40;2b×200) 圖3 浸潤細胞CD56陽性(免疫組化，×40)

2 討論

MCC是一種罕見的、具有高度侵襲性的原發(fā)性皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌，好發(fā)于老年人的日光暴露部位，尤其是頭頸部，具有很高的轉(zhuǎn)移率和死亡率[1,2]。1972年由Toker首次描述，并將其稱為“皮膚小梁癌”，由于腫瘤細胞類似Merkel細胞，后被命名為Merkel細胞癌[3]。據(jù)估計，MCC的發(fā)病率為0.6/105，是黑素瘤發(fā)病率的1/50[4,5]?；颊叩闹形荒挲g為76歲，只有12%的患者年齡<60歲[3]。

其病因及發(fā)病機制尚未完全清楚，Merkel細胞多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus，MCPyV)基因組的克隆整合和(或)慢性紫外線照射介導(dǎo)的高頻率DNA突變在其發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用，高達80%的單純MCC病例中MCV陽性[3,6,7]。其他危險因素包括免疫抑制、老年人、白種人、非黑素瘤皮膚癌病史[1,4]。電離輻射[6,8]、人乳頭瘤病毒感染[7,9]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[3]及慢性砷暴露[3,10]也可能與Merkel細胞癌的發(fā)生有關(guān)。根據(jù)是否合并MCV，MCC可分為MCV陽性的MCC和MCV陰性的MCC，前者與MCV感染相關(guān)，后者與紫外線相關(guān)的P53、RB1高頻率突變有關(guān)[3,4,11]。

MCC可與鱗狀細胞癌、鮑溫病、基底細胞癌等皮膚腫瘤伴發(fā)，其中鱗狀細胞癌是最常見的并發(fā)腫瘤，占所有Merkel細胞癌的5%～34%[2,4]。MCC合并SCC的發(fā)病機制有以下2種解釋：(1)來源于共同的多能干細胞前體(如毛囊多能干細胞)；(2)對同一危險因素如紫外線輻射的共同反應(yīng)[2,9,12]。與單純MCC與MCPyV的密切關(guān)系不同，在MCC/SCC病例中，MCPyV通常陰性，這意味著MCC合并腫瘤與單純MCC可能有不同的潛在發(fā)病機制[2,4-6,11]。Pulitzer等提出MCC合并SCC的發(fā)病機制可能更類似于單純SCC，顯示與紫外線相關(guān)的TP-53和RB-1突變[2,4,7]。與單純MCC相比，MCC合并SCC發(fā)病年齡更大，具有更強的侵襲性、更高的轉(zhuǎn)移率(分別為40%和77%)和更差的預(yù)后(生存期分別為54和41個月)[4-6,13]。 有文獻報道MCC/SCC可表現(xiàn)出與單純MCC不同的免疫表型[2]。

臨床上，通常表現(xiàn)為快速生長的、孤立的紫紅色斑塊、結(jié)節(jié)，一般無明顯癥狀，表面也可發(fā)生潰瘍，通常發(fā)生在日光暴露部位，尤其是頭頸部(41%～50%)，其次是四肢(32%～38%)、軀干(12%～14%)。皮膚鏡下，MCC合并SCC皮損表現(xiàn)為上覆少量鱗屑的結(jié)節(jié)或斑塊，周圍見小的點狀血管和短的線狀不規(guī)則血管，位于中央的粉紅區(qū)域可見大直徑的樹枝狀血管[13]。皮膚鏡下觀察到的多形性血管病變可能是MCC合并SCC的一個提示[13]。

考慮到MCC的非特異性臨床表現(xiàn)，組織病理學(xué)及免疫組化染色對正確診斷至關(guān)重要[3]。組織病理學(xué)表現(xiàn)為：真皮層藍色的小圓形或卵圓形細胞，常呈片狀、巢狀或小梁樣生長，胞漿少，有絲分裂活躍，常見單個細胞壞死和帶狀壞死。免疫組化染色常顯示CK20和神經(jīng)內(nèi)分泌標志物(Syn、CgA、NSE、CD56)陽性，87%～95%的MCC患者CK20呈核旁點狀陽性，TTF-1陰性，可與小細胞肺癌鑒別[2,9]。

治療及預(yù)后：本病預(yù)后差，約40%的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，病變局限者、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移患者的5 年生存率分別為 51% 、35%、14%[8,11,14]。MCC的死亡率為33%～46%，高于目前黑素瘤的病死率。MCC最常在診斷后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，但也有MCC合并SCC自發(fā)緩解的報道，其原因可能是活檢手術(shù)激起了自身免疫反應(yīng)[15]。腫瘤擴大切除仍為一線治療，2 cm以上的腫瘤，手術(shù)切緣至少距腫瘤邊緣2 cm，并做前哨淋巴結(jié)活檢，以便對腫瘤進行分期。鑒于Merkel細胞癌對放療敏感，放療是術(shù)后輔助治療手段，尤其是對高危患者，放療也可用于姑息性及復(fù)發(fā)患者的治療。對于晚期或難治性MCC，化療可作為治療選擇，雖然應(yīng)答率尚可，但應(yīng)答時間短暫，中位無進展生存期僅為3個月。近年來，靶向PD1-PDL1途徑的檢查點免疫治療顯示了持久的高應(yīng)答率，對MCV陽性或陰性患者均有反應(yīng)，無進展生存期長達1年，被作為晚期MCC患者的一線治療[3,14]。