黃亞蘭?羅婷?賴柏安?張薇珊

摘要：背景：原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ ENKTCL ）非常罕見，我們報(bào)道一例80歲的男性患者，原發(fā)性皮膚ENKTCL伴CD30陽性表達(dá)。案例介紹：一名老年男性患者皮下多發(fā)腫物，伴紅腫、灼熱，腫物質(zhì)地堅(jiān)硬、邊界清楚，口腔及鼻咽部等均未見異常。組織病理學(xué)檢查示淋巴細(xì)胞中等大小，細(xì)胞核不規(guī)則，部分細(xì)胞呈中等偏大，病理性核分裂像易見，可見血管中心性、破壞性血管浸潤、嗜表皮現(xiàn)象。免疫組化結(jié)果顯示CD3、TIA - 1、CD56、粒酶B、CD4、CD30 （部分較大細(xì)胞）均為陽性，CD5、CD8、CD10、CD20、CD123均為陰性。原位雜交 EBER 陽性，且檢測(cè)到TCRγ基因單克隆重排。但隨后的影像學(xué)檢查、鼻內(nèi)鏡檢查和骨髓檢查均未見異常?；颊咦罱K被診斷為原發(fā)性皮膚ENKTCL，然而他在化療兩個(gè)療程后放棄繼續(xù)治療，目前隨訪7個(gè)月。結(jié)論：國內(nèi)關(guān)于皮膚原發(fā)性ENKTCL的報(bào)道較少，CD30陽性患者的預(yù)后還需進(jìn)一步探討。

關(guān)鍵詞：結(jié)外鼻型NK/T，皮膚原發(fā)，CD30

【中圖分類號(hào)】Q2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）05--01

背景：

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ ENKTCL ）是一種來源于NK細(xì)胞（少數(shù)病例細(xì)胞毒性T細(xì)胞）的高度侵襲性惡性淋巴瘤。與EB病毒關(guān)系密切，廣泛分布于亞洲和拉丁美洲，多發(fā)生于鼻腔等中面部區(qū)。皮膚是ENKTCL累及中面部以外最常見的部位，包括原發(fā)性和繼發(fā)性病變[1-2]。但皮膚ENKTCL少見，預(yù)后較差[3]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性分子標(biāo)記物和克隆性增殖標(biāo)記物。目前，原發(fā)于皮膚的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤在國內(nèi)鮮有報(bào)道。這里，我們報(bào)道1例80歲男性患者原發(fā)性皮膚ENKTCL，伴CD30 （部分較大細(xì)胞）陽性，T細(xì)胞受體γ鏈（ TCRγ）基因單克隆重排。

案例介紹：

一位80歲男性患者，因膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)多個(gè)皮下腫塊伴疼痛入院。3個(gè)月內(nèi)，上腹部（手術(shù)縫線旁）、左胸上部、左大腿皮下均出現(xiàn)類似腫塊。腫塊表面皮膚紅腫、灼熱，質(zhì)硬，邊界清楚，局部皮膚潰瘍，壓痛明顯，無波動(dòng)感，腫塊直徑約1-15cm （圖1 A）。其他體格檢查均顯示生命體征正常，口鼻部未發(fā)現(xiàn)異常，全身未發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大，未觸及肝脾腫大，各系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。血液檢查顯示單核細(xì)胞百分比略有上升，血小板、紅細(xì)胞、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積略有下降。行局部皮膚切除活檢，組織病理學(xué)檢查示真皮及皮下脂肪組織中均有中等大小淋巴細(xì)胞浸潤，部分細(xì)胞中等偏大。腫瘤細(xì)胞核不規(guī)則，多角形，細(xì)胞核扭曲，核仁不明顯，胞質(zhì)均勻。脂肪組織間呈“花邊狀”浸潤，易見病理性核分裂像（圖1B ），并可見血管中心性、破壞性血管浸潤、嗜表皮現(xiàn)象。免疫組化結(jié)果顯示CD3、TIA - 1（圖1C ）、CD56、粒酶B（圖1D ）、CD4、CD30 （部分較大細(xì)胞，圖1E）均為陽性，CD5、CD8、CD10、CD20、CD123均為陰性。原位雜交EBER陽性（圖1F），Ki-67約80 %，檢測(cè)到TCR γ基因單克隆重排。因此，我們?cè)\斷該患者為NK / T細(xì)胞淋巴瘤。進(jìn)一步的全身PET / CT基線掃描、鼻內(nèi)鏡檢查和骨髓活檢均無明顯異常，最終診斷為原發(fā)性皮膚ENKTCL。

患者接受減量CHOPE化療方案治療（包括環(huán)磷酰胺600mg;脂質(zhì)體阿霉素20mg;長(zhǎng)春地辛2mg;依托泊苷100mg;地塞米松9mg ）。治療后腫塊明顯變小，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。出院后，患者繼續(xù)口服左旋甲狀腺素鈉片。然而，在完成兩個(gè)周期的化療后，患者因不良反應(yīng)拒絕了第三個(gè)療程的化療。目前，患者已進(jìn)行了為期7個(gè)月的隨訪。

討論：

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤最多見于上呼吸道（包括鼻腔、鼻咽、副鼻竇和腭部），其中鼻腔是最典型的好發(fā)部位。此外，還可能發(fā)生在其他部位，如皮膚、睪丸、肺，或胃腸道[4-5]。然而，原發(fā)于皮膚是極少的。Ruiz等[6]報(bào)道結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤僅占拉丁美洲74例原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的4.1 %。原發(fā)性皮膚ENKTCL患者通常為成年男性[7]。臨床表現(xiàn)常包括紫紅色或膚色結(jié)節(jié)及腫塊，易形成潰瘍。皮損還可表現(xiàn)為腫塊上的斑丘疹、環(huán)形斑塊、浸潤性紅斑、紅斑或水皰，并可伴有發(fā)熱、消瘦等癥狀及噬血細(xì)胞綜合征。腫瘤細(xì)胞主要由中等大小淋巴細(xì)胞或大小不等的淋巴細(xì)胞混合而成?；颊叩湫兔庖弑硇蜑镃D2、CD3、CD56、TIA - 1、粒酶B、穿孔素、EBV陽性。TCR基因通常不是克隆性重排的，但在細(xì)胞毒性T細(xì)胞來源中可呈陽性。通常，腫瘤細(xì)胞中可見呈中心浸潤的血管，并伴有明顯的血管破壞[8]。

本例患者為老年男性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。皮損表現(xiàn)為軀干及下肢多發(fā)皮下質(zhì)硬腫物，表面紅腫伴疼痛，局部皮膚潰瘍，臨床癥狀較輕。組織病理學(xué)表現(xiàn)為中等淋巴細(xì)胞浸潤，細(xì)胞核扭曲不規(guī)則，血管中心浸潤，血管破壞。免疫表型與ENKTCL診斷一致，TCRγ基因單克隆重排支持細(xì)胞毒性T細(xì)胞起源的可能性。盡管大多數(shù)ENKTCL沒有TCR基因克隆性重排，但少數(shù)ENKTCL具有細(xì)胞毒性γδ或αβT細(xì)胞的表型和基因型。然而，基因表達(dá)陣列研究將它們都置于同一簇中[ 9-10]。雖然有研究報(bào)道了TCRγ基因在ENKTCL中的表達(dá)，但本例報(bào)道了罕見的原發(fā)性皮膚ENKTCL中TCRγ基因的單克隆重排。

值得注意的是，本例部分細(xì)胞免疫組化呈現(xiàn)CD30陽性，CD30是霍奇金和間變性大細(xì)胞淋巴瘤的重要標(biāo)志物。但CD30陽性在結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中少見，因此容易誤診。在這種情況下，CD30的表達(dá)是局部的，不是很強(qiáng)。Cao和Jiang等人報(bào)道了兩例CD30陽性的ENKTCL患者，分別原發(fā)于前列腺和脾臟。

我們猜測(cè)CD30的表達(dá)與原發(fā)性皮膚ENKTCL的預(yù)后可能相關(guān)。在Lee等人的最新研究中，29例原發(fā)性皮膚ENKTCL病例中發(fā)現(xiàn)11例CD30陽性。在該報(bào)告中，與CD30陰性病例相比，CD30陽性的皮膚ENKTCL主要由大的腫瘤細(xì)胞組成，就像本例CD30表達(dá)的模式一樣。但并未發(fā)現(xiàn)臨床形態(tài)、腫瘤細(xì)胞大小與生存結(jié)局有相關(guān)性。與CD30陰性病例相比，繼發(fā)性皮膚ENKTCL患者CD30陽性提示有更好的生存結(jié)局。但CD30陽性對(duì)原發(fā)性皮膚ENKTCL預(yù)后無明顯影響，可能與病例較少有關(guān)，故仍需進(jìn)一步證實(shí)。此外，CD30陽性的原發(fā)性皮膚ENKTCL在國內(nèi)鮮有報(bào)道。其臨床病理特征和預(yù)后與以往報(bào)道的潛在一致性可能需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究和討論。

結(jié)論：

原發(fā)性皮膚ENKTCL的組織學(xué)和分子生物學(xué)特征與鼻腔及其他中面部一致，其發(fā)生、發(fā)展有待于進(jìn)一步研究。然而，由于國內(nèi)病例較少，CD30陽性、TCRγ基因單克隆重排的原發(fā)性皮膚ENKTCL預(yù)后尚不明確。

參考文獻(xiàn)：

[1]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al. World Health Organization Classification of Tumors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues [M]. Lyon： IARC Press， 2008：285-288.

[2]Philip EL，Günter B，David W，et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Skin Tumours [M]. Lyon： IARC Press， 2006： 191-192.

[3]Jiang L， Li P， Quan Q， Chen P， Qiu H， Zhang B. Cutaneous extranodal natural killer （NK） / T - cell lymphoma： A comprehensive clinical features and outcomes analysis of 71 cases. Leuk Res. 2020;88：106284.

[4]Choi YL， Park JH， Namkung JH， Lee JH， Yang JM， Lee ES， et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma with cutaneous involvement： ‘nasal’ vs. ‘nasal-type’ subgroups--a retrospective study of 18 patients. Br J Dermatol. 2009;160（2）：333-7.

[5]Pagano L， Gallamini A， Trape G， Fianchi L， Mattei D， Todeschini G， et al. NK/T-cell lymphomas ‘nasal type’： an Italian multicentric retrospective survey. Ann Oncol. 2006;17（5）：794-800.

[6]Ruiz R， Morante Z， Mantilla R， Mas L， Casanova L， Gomez H. Primary cutaneous T-cell lymphoma： experience from the Peruvian National Cancer Institute. An Bras Dermatol. 2017;92（5）：649-54.

[7]Wang P， Sun Y， Wang Z， Xu A. Primary cutaneous extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type， in an adolescent. Eur J Dermatol. 2010;20：130-1.

[8]Chan JKC， Quintanilla-Martinez L， Ferry JA， Peh SC： Extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type. In World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Edited by Swerdlow SH， Campo E， Harris NK， et al. Lyon： IARC Press; 2008：285-288.

[9]Oon M.L， Lim J.Q， Lee B， Leong S.M， Soon G.S， Wong Z.W， Lim E.H， Li Z， Yeoh A.E.J， Chen S， et al. T-Cell Lymphoma Clonality by Copy Number Variation Analysis of T-Cell Receptor Genes. Cancers 2021， 13， 340.

[10]Liu X， He H， Li Y， Huang Y， Li G， Yu Q， Li W， Li D. The application of antigen receptor gene rearrangement of BIOMED-2 in the pathologic diagnosis of 348 cases with non-Hodgkin lymphoma in a single institution in Southwest of China. Pathol Res Pract. 2019 ;215（11）：152615.

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