張群英，鄭 敏

（上海市奉賢區(qū)精神衛(wèi)生中心精神二科，上海 201417）

阿爾茨海默病是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。近年來(lái)隨著我國(guó)老年人口的增多，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐年升高。此病患者的主要臨床表現(xiàn)是認(rèn)知功能障礙、日常生活能力下降等。此病不僅會(huì)影響患者自身的健康及生活質(zhì)量，還會(huì)給其家庭帶來(lái)較大的負(fù)擔(dān)，故及早對(duì)此病患者的病情進(jìn)行診治尤為重要[1]。目前臨床上尚無(wú)徹底治愈阿爾茨海默病的方案，多是通過(guò)用藥治療減輕患者的癥狀，提高其生活自理能力和生存質(zhì)量。多奈哌齊是治療阿爾茨海默病的常用藥，在臨床上應(yīng)用廣泛[2]。喹硫平是一種非典型抗精神病藥物。本文主要是探討用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病的效果及對(duì)患者精神癥狀的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2018 年5 月至2019 年6 月我中心老年病房收治的180 例阿爾茨海默病患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《精神病學(xué)》第6 版[3]中關(guān)于阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入院時(shí)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）的評(píng)分＜24 分；阿爾茨海默病病理行為評(píng)定量表（behavioral pathology in alzheimer’s disease rating scale，BEHAVEAD）的評(píng)分≥8 分；年齡≥65 歲；其家屬對(duì)本研究知情，了解用藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并自愿簽署了知情同意書。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：近1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗精神病藥物；有嚴(yán)重的腦外傷史或癲癇發(fā)作史；由腦血管疾病或其他腦部疾病導(dǎo)致阿爾茨海默?。淮嬖趪?yán)重的心、肝、腎等器官功能不全或合并有嚴(yán)重的器官功能衰竭；合并有惡性腫瘤。隨機(jī)將其分為比較組和聯(lián)合組，每組各有患者90 例。在比較組患者中，有男47例，女43 例；其年齡為65 ～80 歲，平均年齡為（71.14±4.19）歲；其病程為0.5 ～7.2 年，平均病程為（3.60±1.31）年；其受教育年限為5 ～11 年，平均受教育年限為（8.50±1.16）年。在聯(lián)合組患者中，有男48 例，女42 例；其年齡為65 ～82 歲，平均年齡為（71.94±4.41）歲；其病程為0.5 ～6.5 年，平均病程為（3.16±1.31）年；其受教育年限為6 ～12 年，平均受教育年限為（8.86±1.37）年。兩組患者的基線資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過(guò)我中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

用多奈哌齊（生產(chǎn)廠家：陜西方舟制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030583）對(duì)比較組患者進(jìn)行治療，其用法是：口服，起始劑量為5 mg/ 次，1 次/d，于每晚睡前服用；連續(xù)用藥30 d 后將其用量調(diào)整至10 mg/ 次，1 次/d。用多奈哌齊（其藥品信息及用法同上）聯(lián)合喹硫平對(duì)聯(lián)合組患者進(jìn)行治療。喹硫平（生產(chǎn)廠家：蘇州第壹制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030742）的用法是：口服，起始劑量為50 mg/次，1 次/d ；連續(xù)用藥3 d 后根據(jù)患者的病情將此藥的用量調(diào)整至100 ～350 mg/d，分2 次服用。兩組患者均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組患者的臨床療效及用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的情況。根據(jù)治療前后患者的MMSE 評(píng)分將其療效分為顯效、有效、無(wú)效。顯效：治療后患者的MMSE 評(píng)分較治療前增加＞5 分。有效：治療后患者的MMSE 評(píng)分較治療前增加2 ～5 分。無(wú)效：治療后患者的MMSE 評(píng)分較治療前增加＜2分。治療前后，采用BEHAVE-AD 評(píng)估兩組患者的精神癥狀。該量表的分值為0 ～75 分，患者的評(píng)分越低表示其精神癥狀越輕。治療前后，采用阿爾茨海默病評(píng)定量表- 認(rèn)知分量表（alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog）評(píng)估兩組患者的認(rèn)知水平。該量表的分值為0 ～70 分，患者的評(píng)分越低表示其認(rèn)知水平越佳。治療前后，采用日常生活能力量表（activity of daily Living scale，ADL）評(píng)估兩組患者的日常生活能力。該量表的分值為0 ～100 分，患者的評(píng)分越高表示其日常生活能力越差。治療前后，比較兩組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）。上述指標(biāo)的檢測(cè)方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，待血液凝結(jié)后置于離心機(jī)中進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r/min），分離出血清。采用XL1000c 全自動(dòng)血凝儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定血清中SOD、GSH-Px 和MDA 的水平。檢測(cè)所用的儀器和配套試劑盒均購(gòu)自濟(jì)南來(lái)寶醫(yī)療器械有限公司，并由同一組檢驗(yàn)人員完成檢測(cè)，嚴(yán)格遵照試劑盒的說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 23.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料用%表示，分別用t、χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

聯(lián)合組患者治療的總有效率高于比較組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 治療前后兩組患者BEHAVE-AD 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分及ADL 評(píng)分的比較

治療前， 兩組患者的BEHAVE-AD 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分、ADL 評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的BEHAVE-AD 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分、ADL 評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者的BEHAVE-AD 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分、ADL 評(píng)分均低于比較組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者BEHAVE-AD 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分及ADL 評(píng)分的比較（分，± s）

表2 治療前后兩組患者BEHAVE-AD 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分及ADL 評(píng)分的比較（分，± s）

注：a 與比較組治療后比較，P ＜0.05。

組別時(shí)間BEHAVE-AD 評(píng)分ADAS-Cog 評(píng)分ADL 評(píng)分比較組（n=90）治療前14.54±3.0237.84±8.5848.28±6.24治療后7.36±3.3831.48±8.5343.23±5.58 t 值15.0285.01635.7231 P 值＜0.001＜0.001＜0.001聯(lián)合組（n=90）治療前14.68±3.3238.15±5.2848.58±7.82治療后4.26±3.56a23.58±6.42a38.27±6.88a t 值20.30716.62879.3906 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清MDA、SOD、GSHPx 的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清MDA 的水平均低于治療前，血清SOD、GSH-Px 的水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者血清MDA 的水平低于比較組患者，血清SOD、GSHPx 的水平均高于比較組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（± s）

表3 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（± s）

注：a 與比較組治療后比較，P ＜0.05。

組別時(shí)間血清SOD（U/L）血清GSH-Px（U/L）血清MDA（mmol/L）治療前85.52±10.5681.84±10.585.28±1.24治療后99.10±13.2592.48±6.533.23±0.58 t 值7.60378.118814.207 P 值＜0.001＜0.001＜0.001比較組（n=90）治療前86.48±10.4682.15±10.285.22±1.08治療后107.38±12.51a102.58±13.42a1.79±0.88a t 值12.15911.465123.357 P 值＜0.001＜0.001＜0.001聯(lián)合組（n=90）

2.4 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

用藥后，兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病[3]。老年人是此病的高發(fā)群體。此病患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、日常生活能力下降等表現(xiàn)。目前臨床上對(duì)阿爾茨海默病患者主要是進(jìn)行藥物治療，目的其減輕其臨床癥狀、提高其生活質(zhì)量。多奈哌齊是第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有高選擇性，可通過(guò)抑制膽堿酯酶改善阿爾茨海默病患者腦區(qū)神經(jīng)的記憶及傳導(dǎo)功能。但對(duì)于阿爾茨海默病患者出現(xiàn)的精神行為紊亂或異常，需在應(yīng)用多奈哌齊的同時(shí)加用非典型抗精神病藥物進(jìn)行治療[4]。喹硫平是一種非典型抗精神病藥物，具有拮抗多巴胺、5- 羥色胺及膽堿能的作用，其在改善腦形態(tài)學(xué)方面明顯優(yōu)于其他抗精神病藥物[5]。但用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病在改善患者精神癥狀及氧化應(yīng)激狀態(tài)方面的效果尚存在爭(zhēng)議。本研究的結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者的BEHAVE-AD 評(píng)分、ADASCog 評(píng)分和ADL 評(píng)分均低于比較組患者。這說(shuō)明用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病能顯著改善患者的日常生活能力、認(rèn)知水平及精神癥狀。這與多奈哌齊與喹硫平可分別通過(guò)不同途徑治療阿爾茨海默病，兩藥互不干擾，可發(fā)揮協(xié)同增效作用的研究結(jié)論相符[6]。研究指出，阿爾茨海默病患者的機(jī)體若處于氧化應(yīng)激狀態(tài)可加快細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的速度，使鈣離子大量?jī)?nèi)流，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而可加重患者的精神障礙，影響其認(rèn)知功能[7]。MDA、GSH-Px、SOD 均為氧化應(yīng)激指標(biāo)，可反映阿爾茨海默病患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的嚴(yán)重程度。本研究的結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者血清SOD、GSH-Px、MDA 的水平均優(yōu)于比較組患者。這說(shuō)明，用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病可對(duì)MDA 自由基損傷起到抑制作用，對(duì)SOD、GSH-Px 等抗脂質(zhì)過(guò)氧化物起到激活作用，進(jìn)而可減輕患者機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究中兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，均出現(xiàn)了椎體外系反應(yīng)、體重增加、興奮等不良反應(yīng)。因此，在治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況。

綜上所述，用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病的效果顯著，能有效減輕患者的精神癥狀，改善其機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，且用藥較為安全。