高艷穎， 張 旭， 李鳳慧， 向慧玲， 梁 靜， 劉 華， 呂洪敏， 韓 濤

天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科， 天津 300170

肝臟是人體重要的物質代謝器官，參與蛋白質代謝與糖代謝。人體的血清白蛋白完全依靠肝臟合成，當肝功能受損時，白蛋白的合成、轉運及釋放即會出現(xiàn)障礙。正常肝臟功能維系機體血糖水平相對穩(wěn)定[1-2]，而肝硬化患者肝功能受損，導致糖代謝紊亂，出現(xiàn)糖耐量異常甚至顯性糖尿病[3]。糖化血清蛋白是血中葡萄糖與血漿蛋白(約70%為白蛋白)發(fā)生非酶促反應的產(chǎn)物，白蛋白合成代謝減少，糖化白蛋白(glycated albumin, GA)水平相對偏高[4]。糖化白蛋白百分比(GA%)是在糖化血清蛋白檢測基礎上進行更精確的定量分析，利用血清GA占血清總白蛋白的百分比來代表GA水平，避免了白蛋白水平對檢測結果的影響[5]。由于白蛋白在體內的半衰期較短(17～19 d)，因此GA%能夠反映糖尿病患者檢測前2～3周的平均血糖水平[6-7]。此外，由于白蛋白的生物化學特性，糖基化反應速度為血紅蛋白的4.5倍，故當血糖升高時，GA%的上升速度較糖化血紅蛋白更快[8]。隨著GA%臨床檢測技術的發(fā)展，其還被廣泛用于多種疾病的診斷和監(jiān)測。肝硬化失代償期，肝臟損傷嚴重，患者蛋白合成及糖化都受到影響，從而可能引起體內GA%的變化。國外研究表明，慢性肝病患者的血糖控制與預后相關，例如Gundling等[9]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肝性腦病的發(fā)生率顯著髙于無糖尿病的患者；Konishi等[10]通過多變量回歸分析顯示糖尿病是肝細胞癌發(fā)生的獨立危險因素。

目前國內外有關GA%在肝硬化患者中應用價值的研究較少。本研究按照Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分對肝硬化患者的GA%進行檢測，觀察其與肝功能儲備之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性非干預的觀察性研究，選取本院2019年1月1日—12月31日住院的確診肝硬化患者。

1.2 納入標準 年齡≥18歲的男性或女性，既往肝硬化診斷明確，診斷標準參照2019年版的《肝硬化診治指南》[11]；糖尿病診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[12]。

1.3 排除標準 (1)合并惡性腫瘤；(2)不能空腹配合取血及腹部B超檢查。

1.4 研究方法 所有入組患者均于入院當天空腹取血及行腹部B超檢查。檢測指標包括血清白蛋白、總膽紅素、凝血常規(guī)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、GA%，計算CTP評分。

1.5 倫理學審查 本研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會審批。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以M(P25～P75)表示，3組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，進一步兩兩比較采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner檢驗。繪制CTP評分與GA%之間的散點圖和擬合曲線，評估二者的關系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入患者一般資料 共納入肝硬化患者486例，其中合并糖尿病患者259例，不合并糖尿病患者227例。所有患者一般資料詳見表1。

表1 納入患者一般資料

2.2 肝硬化未合并糖尿病患者指標分析 肝硬化未合并糖尿病患者不同Child-Pugh分級之間GA%、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。進一步兩兩比較顯示，Child-Pugh A級、B級肝硬化未合并糖尿病患者與C級相比，GA%差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；Child-Pugh A級患者空腹血糖水平明顯高于Child-Pugh B級患者(P<0.05)；Child-Pugh A級患者糖化血紅蛋白水平明顯高于Child-Pugh B級和C級患者(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝硬化未合并糖尿病患者不同Child-Pugh分級GA%、血糖、糖化血紅蛋白比較

繪制肝硬化未合并糖尿病患者CTP評分與GA%之間的散點圖和擬合曲線，結果顯示，隨著CTP評分升高，GA%升高，在評分為6.5分時GA%最高，然后開始下降，評分為11.5分時GA%最低，呈曲線關系(圖1)。

注：GA%先升高再降低，cut-off值約為6.5分和11.5分。圖1 肝硬化未合并糖尿病患者CTP評分與GA%之間的散點圖及擬合曲線

2.3 肝硬化合并糖尿病患者指標分析 肝硬化合并糖尿病患者不同Child-Pugh分級之間GA%、空腹血糖比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。進一步兩兩比較顯示，Child-Pugh C級肝硬化合并糖尿病患者GA%明顯低于A級和B級(P值均<0.05)；Child-Pugh A級患者空腹血糖水平低于B級患者(P<0.05)(表3)。

表3 肝硬化合并糖尿病患者不同CTP分級GA%、血糖、糖化血紅蛋白的比較

繪制肝硬化合并糖尿病患者CTP評分與GA%之間的散點圖和擬合曲線，結果顯示，隨著CTP評分升高，GA%升高，在評分為8分時GA%最高，然后開始下降(圖2)。

注：GA%先升高再降低，cut-off值約為8分。

3 討論

Child-Pugh分級標準是一種臨床上最常用的對肝硬化患者肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準[13]，包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白水平及凝血酶原時間5項指標，根據(jù)CTP評分將肝功能分為A、B、C 3級，預示著不同嚴重程度的肝臟損傷(分數(shù)越高，肝功能越差)。Child-Pugh A、B、C級患者1年內發(fā)生肝病相關病死率分別為<5%、20%、55%。CTP評分作為肝硬化患者預后評估較為可靠的指標一直應用于臨床。

慢性肝病，多見于肝硬化，較常出現(xiàn)糖代謝異常[14]，如低血糖癥、糖耐量異常及肝源性糖尿病，而長期血糖波動會進一步促進慢性肝纖維化進程，影響肝病預后[15]。本研究檢測了肝硬化未合并糖尿病患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、GA%，發(fā)現(xiàn)空腹血糖在Child-Pugh A級最高，隨著CTP評分增加，血糖下降，但僅Child-Pugh A級與B級之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同時血糖受各種因素影響較多，在檢測中容易出現(xiàn)波動和誤差。糖化血紅蛋白在Child-Pugh A級最高，與B級和C級患者比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)，提示肝硬化失代償期糖化血紅蛋白水平降低，這可能與肝硬化晚期肝臟儲備功能下降，肝糖原儲備減少有關，但是否與肝硬化失代償程度相關尚缺乏證據(jù)。本研究結果與國內一些研究相似。聶麗芬等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化晚期較容易發(fā)生低血糖，肝糖原是空腹血糖得以維持的主要來源。Petersen等[17]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者糖原儲備量比健康人群低34%。Kr?henbühl等[18]通過肝活檢亦證實了酒精性及膽汁性肝硬化患者肝糖原量較正常人群減少；肝硬化糖異生增加，但糖原分解降低。除肝糖原外，空腹血糖的進行性下降與患者食欲及消化功能差、對攝入食物不能充分利用也有關。

本研究結果顯示，肝硬化未合并糖尿病患者的GA%在Child-Pugh A級和B級相似，在Child-Pugh C級GA%明顯下降，提示肝硬化患者在失代償期GA%降低，預示終末期肝功能衰竭。筆者使用散點圖和擬合曲線發(fā)現(xiàn)隨著CTP評分升高，早期GA%升高，在CTP評分為6.5分時GA%最高，然后開始下降，CTP評分為11.5分時GA%最低，呈曲線關系。即表明在肝硬化早期，由于肝臟強大的代償能力GA%基本正常，到中期由于患者肝功能損傷，且肝纖維化程度加劇，會進一步減少肝臟白蛋白的合成，從而導致GA%升高至頂點，這與國內劉沛[19]、江筱炯等[20]研究相似，而到肝硬化晚期，肝細胞的大量壞死，導致肝糖原儲備耗竭，加之肝細胞內葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，殘存的少量肝糖原不能分解為足夠的葡萄糖以滿足機體的需要；在肝功能下降時，肝臟將非糖物質轉化為糖原的能力減弱，不能及時進行葡萄糖供給。此外肝功能衰竭患者攝入及消化功能減退，這些綜合因素導致GA%驟減。因此對于未合并糖尿病的肝硬化患者，由于肝臟功能的失代償，糖代謝明顯異常，當GA%異常低下時提示出現(xiàn)終末期肝功能衰竭。

由于口服降糖藥物相較胰島素對肝功能影響明顯，本中心肝硬化合并糖尿病患者大多使用胰島素控制血糖。為排除口服不同種類降糖藥物對血糖、糖化血紅蛋白和GA%的影響，本研究所有納入的肝硬化合并糖尿病患者均使用胰島素控制血糖。分析結果顯示，空腹血糖指標與肝硬化未合并糖尿病患者類似；糖化血紅蛋白水平各組間比較均無差異；GA%在各分級之間差異有統(tǒng)計學意義，其中Child-Pugh B級患者GA%最高，Child-Pugh C級患者最低；進一步利用散點圖和擬合曲線發(fā)現(xiàn)隨著CTP評分升高，早期GA%升高，在CTP評分為8分時GA%最高，然后開始下降。因此對于合并糖尿病的肝硬化患者，GA%快速下降或是低下時，要警惕肝功能失代償。

目前臨床上用于評估肝臟儲備功能的指標較多，如白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、膽堿酯酶、吲哚菁綠試驗等，但任何單一指標都不能準確反映肝臟功能，而一些綜合指標如CTP評分、MELD評分亦存在局限性。

綜上，筆者認為GA%不僅可以用于糖尿病的監(jiān)測，在肝硬化中也具有應用前景，其與肝硬化患者肝功能儲備有良好的相關性，有望成為輔助評估肝功能的指標之一，尤其適用于肝硬化合并糖尿病的患者，在監(jiān)測血糖的同時也可以監(jiān)測肝功能變化。GA%的異常下降，往往預示肝臟儲備功能減退，甚至面臨肝衰竭的風險。由于本研究病例數(shù)量有限，且Child-Pugh A級患者的比例較大，可能造成結果偏倚，故有待今后更大樣本的數(shù)據(jù)證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：高艷穎負責文章撰寫；張旭、李鳳慧、劉華參與數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計分析；梁靜、呂洪敏參與文章修改；韓濤、向慧玲對研究思路和設計有關鍵貢獻。