莊 輝

北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部， 北京 100191

多項(xiàng)研究[1-2]證實(shí)， HBsAg消失與慢性乙型肝炎(CHB)患者的臨床預(yù)后改善有關(guān)。與病毒學(xué)抑制但無(wú)HBsAg消失的CHB患者比較，HBsAg消失的患者可進(jìn)一步降低肝細(xì)胞癌 (HCC)的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，HBsAg消失可作為CHB功能性(臨床)治愈的替代指標(biāo)[5-8]。但有研究[9-11]報(bào)告，CHB患者的肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV DNA整合，HBV被清除后，整合的HBV DNA可表達(dá)HBsAg。因此，在CHB患者的肝組織和血清中，很可能持續(xù)存在由整合HBV DNA表達(dá)的HBsAg，HBsAg消失可能不是CHB康復(fù)或功能性(臨床)治愈的替代指標(biāo)。

近年來(lái)，有研究[12-13]報(bào)道，HBV RNA可作為肝內(nèi)HBV cccDNA活性的替代指標(biāo)。因此，HBV RNA有可能作為CHB患者核苷(酸)類似物(NUC)停藥指標(biāo)[14]。近期，AlimentaryPharmacology&Therapeutics雜志針對(duì)HBV RNA能否作為CHB停藥指標(biāo)發(fā)表編者述評(píng)[15]，同時(shí)，有關(guān)作者就此問(wèn)題作了答復(fù)[16]。本文現(xiàn)就HBsAg和HBV RNA能否作為CHB停藥指標(biāo)進(jìn)行討論。

1 確證HBsAg消失可作為CHB患者的停藥指標(biāo)

目前，確證HBsAg消失(有或無(wú)抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn))可以停藥已成共識(shí)。如2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)CHB指導(dǎo)[5]建議：CHB患者被確證為HBsAg消失可考慮停藥。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)HBV感染管理指南[6]建議：確證HBsAg消失(有或無(wú)抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn))后，應(yīng)停止NUC治療。2015年亞太肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎管理指南[7]建議：HBeAg陽(yáng)性和陰性患者理想的治療終點(diǎn)是HBsAg消失。我國(guó)2019年版CHB指南[8]建議：HBeAg 陰性CHB患者采用恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋治療，HBsAg 消失且HBV DNA 檢測(cè)不到后，建議停藥隨訪。

韓國(guó)Kim等[17]對(duì)16家醫(yī)院276例經(jīng)NUC治療至少6個(gè)月，確證HBsAg消失至少2次檢測(cè)，間隔6個(gè)月，其中131例為停藥組，145例為繼續(xù)治療組，隨訪26.9個(gè)月，兩組HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)率、HBV DNA再次檢測(cè)到和HCC發(fā)病率無(wú)差異，提示CHB患者經(jīng)NUC治療獲得確證HBsAg消失后，可以停藥。

多項(xiàng)研究[6-11]表明，HBsAg消失后鞏固治療半年或1年，HBsAg持續(xù)陰性率高。Chi等[18]報(bào)告，54例確證HBsAg消失(檢測(cè)2次，間隔6個(gè)月)的CHB患者，中位數(shù)隨訪時(shí)間為1.6年，HBsAg持續(xù)陰性率為96%(51/54)。Alawad等[19]對(duì)65例確證HBsAg消失(檢測(cè)2次，間隔6個(gè)月)的CHB患者平均隨訪9.6年，HBsAg持續(xù)陰性率為95%(62/65)。Yip等[20]報(bào)告，1846例確證為自發(fā)HBsAg消失的CHB患者(至少檢測(cè)1次以上)，平均隨訪時(shí)間為1.9年，HBsAg持續(xù)陰性率為96%(1771/1864)；334例經(jīng)NUC治療獲得確證HBsAg消失的CHB患者，隨訪1.9年，HBsAg持續(xù)陰性率為96%(320/334)。Wu等[21]報(bào)告，238例經(jīng)干擾素或干擾素與NUC聯(lián)合治療獲得HBsAg消失(檢測(cè)1次)，中位數(shù)隨訪時(shí)間為3.3年，HBsAg持續(xù)陰性率為94%(224/238)。Kim等[3]隨訪110例經(jīng)NUC治療獲得HBsAg消失的CHB患者(至少檢測(cè)1次)，中位數(shù)隨訪時(shí)間為5.5年，HBsAg持續(xù)陰性率為93%(102/110)。上述研究表明，經(jīng)重復(fù)檢測(cè)確證HBsAg消失，HBsAg持續(xù)陰性率可高達(dá)95%以上，雖然確證HBsAg消失檢測(cè)2次的最佳間隔時(shí)間尚不清楚，但間隔6個(gè)月可能是合適的[22]。

2 HBV RNA檢測(cè)不到能否作為CHB患者的停藥指標(biāo)？

2020年—2021年國(guó)際上發(fā)表了4項(xiàng)有關(guān)HBV RNA作為停藥指標(biāo)的研究[23-26]。

我國(guó)侯金林團(tuán)隊(duì)[23]報(bào)告，應(yīng)用評(píng)價(jià)隊(duì)列(n=127)，停藥時(shí)HBV DNA和HBV RNA均陰性患者，隨訪4年，臨床復(fù)發(fā)率[HBV DNA>2000 IU/mL、ALT>2倍正常值上限(ULN)]和病毒學(xué)復(fù)發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL)均為8.0%(2/25)；但在驗(yàn)證隊(duì)列(n=40)，停藥時(shí)HBV DNA和HBV RNA均陰性患者，隨訪4年，臨床復(fù)發(fā)率和病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為15.4%(2/13)和38.5%(5/13)，提示HBV RNA尚不能作為CHB患者的停藥指標(biāo)。

泰國(guó)Kaewdech等[24]報(bào)告，停藥時(shí)HBV RNA>2 log組和<2 log組、HBsAg>2 log組和<2 log 組的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL)和臨床復(fù)發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL, ALT>2×ULN)相當(dāng)。但由于該文無(wú)停藥時(shí)HBV RNA陰性和HBsAg陰性患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率的資料，因此，難以確定HBV RNA能否作為CHB的停藥指標(biāo)。

我國(guó)香港Seto等[25]納入114例恩替卡韋治療的無(wú)肝硬化CHB患者，中位治療時(shí)間為6.7年，停藥后隨訪48周，停藥時(shí)HBV RNA>44.6 U/mL組、≤44.6 U/mL組和檢測(cè)不到組的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL)分別為93.2%、52.1%和36.6%，說(shuō)明HBV RNA不能作為停藥指標(biāo)。

我國(guó)彭劼教授團(tuán)隊(duì)[26]隨訪135例CHB患者，對(duì)停藥時(shí)HBV RNA>20 000 cp/mL組、1000～19 999 cp/mL組和<1000 cp/mL組隨訪6年，3組累計(jì)生化學(xué)復(fù)發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL, ALT>2×ULN)分別為100%、60.8%和23.8%。由于該研究未分析停藥時(shí)HBV RNA檢測(cè)不到的CHB患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和生化學(xué)復(fù)發(fā)率，因此，也難以確定HBV RNA能否作為停藥指標(biāo)。

3 HBV RNA檢測(cè)的臨床意義和需要研究的問(wèn)題

Wehmeyer等[15]和Cornberg等[27]對(duì)HBV RNA標(biāo)志物的臨床意義和需要研究的問(wèn)題作了較全面總結(jié)。

(1)檢測(cè)血清HBV RNA的臨床意義：①血清HBV RNA可反映HBV cccDNA和前基因組RNA(pgRNA)水平和轉(zhuǎn)錄活性；②NUC治療時(shí)，由于阻斷pgRNA逆轉(zhuǎn)錄為HBV DNA，因而HBV pgRNA升高；③HBV RNA水平可預(yù)測(cè)停藥后病毒學(xué)反彈；④HBV RNA有可能用于監(jiān)測(cè)cccDNA和/或pgRNA 靶向藥物的有效性。

(2)HBV RNA尚需研究的問(wèn)題：①HBV RNA檢測(cè)試劑必須標(biāo)準(zhǔn)化并進(jìn)行驗(yàn)證，以確保只測(cè)量 HBV RNA，而不是HBV RNA和HBV DNA的混合物。應(yīng)說(shuō)明檢測(cè)到的 HBV RNA 類型(pgRNA、總HBV RNA、剪接RNA和截短RNA比例)。②應(yīng)在更大樣本、設(shè)計(jì)完善的隊(duì)列中進(jìn)行臨床研究，以評(píng)估其在監(jiān)測(cè)抗病毒治療應(yīng)答和停藥后復(fù)發(fā)。③應(yīng)與其他生物學(xué)標(biāo)志物(如HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和抗-HBc等)直接比較。④應(yīng)考慮HBV RNA常規(guī)臨床應(yīng)用是否符合成本效益。

HBsAg和HBV RNA作為CHB患者停藥指標(biāo)的優(yōu)缺點(diǎn)比較見(jiàn)表1。

表1 HBsAg與HBV RNA作為CHB停藥標(biāo)志物的優(yōu)缺點(diǎn)比較

4 小結(jié)

盡管HBV DNA整合可表達(dá)HBsAg，但根據(jù)現(xiàn)有臨床研究表明，現(xiàn)階段，HBsAg消失(有或無(wú)抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn))仍可作為CHB抗病毒治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

(1)CHB經(jīng)抗病毒治療或自身免疫清除HBsAg后，隨訪9.6年，95%以上患者仍維持HBsAg陰性，提示整合的HBV DNA無(wú)影響。

(2)經(jīng)長(zhǎng)期治療獲得HBV DNA持續(xù)陰性和低水平HBsAg(<10 IU/mL，可能由整合DNA表達(dá)所致)，但停藥后，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率較高[25]，說(shuō)明是由cccDNA所致。此外，也可能是整合的HBV DNA表達(dá)HBsAg水平較低，使用現(xiàn)行的定量HBsAg試劑不能檢測(cè)到。同時(shí)，有研究[28]報(bào)告PreS/S整合斷點(diǎn)僅占20.0%，且多為不同長(zhǎng)度的HBV基因片段整合，可能不能被現(xiàn)行HBsAg試劑檢測(cè)到。對(duì)此尚需進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。