覃小梅， 李雙杰

湖南省兒童醫(yī)院肝病中心， 湖南省兒童肝病臨床醫(yī)學研究中心， 長沙410007

新生兒急性肝衰竭(neonatal acute liver failure, NALF)是發(fā)生在新生兒期的肝功能完全或大部分喪失、危及生命的一種少見疾病，主要病因包括妊娠期自身免疫性肝病(gestational alloimmune liver disease, GALD)、病毒感染、血液病、代謝性疾病和缺血性損傷等，但多數(shù)病例仍然原因未明[1]。與嬰幼兒急性肝衰竭不同，NALF的肝損傷可始于胎兒期，出生后即有肝硬化表現(xiàn)，因此NALF應包括宮內(nèi)發(fā)生的新生兒肝硬化[2]。NALF的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括拒食、生長停滯、低血糖、對維生素K無反應的凝血功能障礙和淤膽性黃疸，實驗室評估可以提示診斷[3]。已知的病因大多有針對特定疾病的治療方法來改善預后，但NALF的總病死率高達70%。對于NALF病因不明的新生兒和對既定治療無反應的新生兒而言，肝移植仍是一個重要的選擇[4]。

1 病因

NALF最常見的病因為GALD，其次是病毒感染、代謝性疾病、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)等罕見原因[2,4]。

1.1 妊娠期自身免疫性肝病(GALD) GALD為NALF最常見的病因，在已知病因中占60%～90%。母親傳給胎兒的免疫球蛋白GS激活了胎兒補體系統(tǒng)，導致胎兒肝損傷。胎兒肝損傷開始于妊娠中期。對發(fā)育中的肝細胞的持續(xù)損傷導致不能形成正常的肝實質(zhì)，導致膽小管的增殖和廣泛的肝實質(zhì)纖維化。GALD與圍產(chǎn)期感染的不同之處在于沒有肝壞死。因為患者有靜脈導管未閉，脾腫大通常不能被發(fā)現(xiàn)。產(chǎn)前可發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓癥，如肝硬化、腹水、宮內(nèi)生長受限、羊水過少以及流產(chǎn)或死產(chǎn)史等，且常為早產(chǎn)[3,5]。部分病例出現(xiàn)新生兒血色素沉積癥。在新生兒早期患者出現(xiàn)嚴重的肝實質(zhì)壞死性炎癥活動并伴有肝衰竭。表現(xiàn)為明顯的膽汁淤積性黃疸，但轉(zhuǎn)氨酶水平稍升高(通常為100 U/L)，明顯的凝血功能障礙，國際標準化比值(INR)通常>4，低白蛋白血癥(白蛋白水平<2 g/dL)。同時伴有高血鐵蛋白水平(95%的患者鐵蛋白水平約為800 ng/mL)和高鐵飽和度。通過磁共振成像和/或口腔唾液腺活檢可觀察到肝外鐵沉積[6]。

1.2 病毒感染

病毒感染占NALF已知病因的20%～30%。引起NALF的常見病毒包括單純皰疹病毒(HSV)、巨細胞病毒(CMV)、腸道病毒、腺病毒以及細小病毒等。在出生時或出生后病毒多由母親傳染給新生兒。因此，患者通常在產(chǎn)前期間正常，常在新生兒期的第1～2周出現(xiàn)癥狀。由于來自母親的抗體水平較低，早產(chǎn)兒比足月兒更容易感染，且其免疫系統(tǒng)尚未發(fā)展[4,7]。

1.2.1 單純皰疹病毒(HSV) HSV是NALF最常見的病毒，當母親中存在已知的活動性原發(fā)感染時，傳染給新生兒的風險增加。HSV可引起新生兒黏膜皮膚水泡性病變、神經(jīng)癥狀和廣泛的疾病。

1.2.2 巨細胞病毒(CMV) CMV是導致先天性病毒感染的最常見原因，占全世界新生兒總數(shù)的0.2%～2%。新生兒可在圍產(chǎn)期通過宮頸黏液和母乳傳播。孕婦抗CMV抗體可保護足月兒免受CMV感染，而孕婦抗體水平較低的早產(chǎn)兒則可能出現(xiàn)CMV感染并伴有產(chǎn)前或圍產(chǎn)期傳播。新生兒CMV感染很少引起ALF，常引起慢性肝炎和膽汁淤積。

1.2.3 腸道病毒感染 在NALF時，若母親有腹瀉或呼吸道感染的跡象，應將腸道病毒作為一個因素。NALF患者因腸道病毒感染可發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎。建議大劑量靜脈注射免疫球蛋白治療腸道病毒引起的NALF。

1.3 代謝性疾病

代謝性疾病是由底物代謝所必需的一種或多種酶的缺陷或缺乏引起的一組遺傳病，它在肝細胞內(nèi)引發(fā)有毒中間體或缺乏對其功能至關重要的代謝物。半乳糖血癥、酪氨酸血癥Ⅰ型和遺傳性果糖不耐受是常染色體隱性遺傳的主要遺傳性代謝疾病，是引起NALF較常見的原因。

1.3.1 半乳糖血癥 半乳糖血癥是一種碳水化合物代謝紊亂，其在世界范圍內(nèi)的患病率為1/4萬～1/6萬，我國的患病率為1/23 775。新生兒期母乳或含乳糖的配方奶粉喂養(yǎng)，因半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)的缺乏導致典型的半乳糖血癥，以半乳糖-1-磷酸的形式在各個器官中累積，造成損害，特別是在肝、腎和眼睛中。在出生第1周的后半周患兒可能出現(xiàn)黃疸、嘔吐、體質(zhì)量減輕、喂養(yǎng)困難、嗜睡、腹瀉、敗血癥、白內(nèi)障、肝腫大、肝衰竭和腎小管功能障礙。檢測紅細胞GALT活性降低和半乳糖-1-磷酸鹽水平增加可診斷該病[8]。

1.3.2 遺傳性果糖不耐受 遺傳性果糖不耐受是一種重要的果糖代謝紊亂，因肝臟、小腸和腎臟中缺乏果糖-1-磷酸醛縮酶所導致。喂養(yǎng)含果糖配方食物時出現(xiàn)相應的癥狀，嚴重者發(fā)生NALF[9]。因此，獲取診斷為ALF新生兒的詳細營養(yǎng)史非常重要。該酶在白細胞和紅細胞中缺失，故通過研究肝臟和小腸活檢標本中的酶，或者通過遺傳學研究，即可以作出明確診斷。

1.3.3 酪氨酸血癥Ⅰ型 酪氨酸血癥是一種由酪氨酸氨基酸代謝酶缺乏引起的常染色體隱性遺傳病。酪氨酸血癥Ⅰ型(肝腎型)是因缺乏富馬酰乙酰乙酸羥化酶，導致肝臟、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)受到影響?；純撼１憩F(xiàn)為躁動、惡心、嘔吐、黃疸、生長受限、肝腫大、電解質(zhì)失衡、代謝性酸中毒、腎小管功能不全、低血糖、出血及NALF[10]。疑似酪氨酸血癥Ⅰ型的新生兒尿液中琥珀酰丙酮升高；通過檢測淋巴細胞、紅細胞或肝組織中富馬酰乙酰乙酸羥化酶活性或遺傳學診斷。

1.3.4 呼吸鏈缺陷 呼吸鏈缺陷是引起NALF的另一組疾病。線粒體DNA損傷，通過影響心臟、肌肉骨骼系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛和耳朵表現(xiàn)出其所涉及臟器的臨床癥狀[11]。由于大腦、肌肉和肝臟的能量需求高于其他組織和器官，線粒體疾病最常見的是神經(jīng)學表現(xiàn)、橫紋肌溶解以及ALF。膽汁淤積和肝硬化可能發(fā)生在出生后或出生后的第1周[12]。當觀察動脈血液時，乳酸水平、乳酸/丙酮酸比值(>20)和羥基丁酸/乙酸水平增加。呼吸鏈復合物活性降低可通過肌肉或肝活檢證實。

1.4 噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH) HLH是一種罕見的NALF病因。它可能主要是家族性的，也可能繼發(fā)系統(tǒng)性感染、惡性腫瘤、代謝紊亂和免疫缺陷。在臨床上盡管可以使用抗生素和適當?shù)闹С种委煟R床和實驗室檢查結(jié)果仍未改善，診斷時應考慮HLH[13]。

1.5 其他 引起圍產(chǎn)期窒息、缺氧、敗血癥、對肝臟有毒的藥物、產(chǎn)婦過量服用撲熱息痛、低皮質(zhì)醇(垂體功能不全、腎上腺功能不全)和遺傳性膽汁淤積癥也是已知的引起NALF的罕見原因[1-2]。

2 診斷

2.1 診斷標準 目關尚無統(tǒng)一的NALF診斷標準，但具備以下條件者，可診斷為NALF：(1)明顯的膽汁淤積性黃疸，轉(zhuǎn)氨酶水平升高，低血糖；(2)維生素K不能糾正的凝血功能障礙(PT>20 s，INR>3.0)[2-3]。

2.2 病因?qū)W鑒別

2.2.1 病史 應對父母近親婚配、死產(chǎn)、家族類似病史、母親使用的藥物以及母親的疾病等問題進行詳細的詢問。進行詳細的產(chǎn)前、出生和產(chǎn)后檢查，對診斷具有重要意義。如宮內(nèi)期出現(xiàn)肝衰竭，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)有肝硬化、腹水和宮內(nèi)生長遲緩[2,5,13]等，多考慮細小病毒B19、膽汁酸合成紊亂和HLH，尤其是GALD。如果ALF發(fā)生在足月出生、出生時看起來健康的新生兒，則主要是病毒感染(如HSV、水痘帶狀皰疹病毒、腸道病毒、腺病毒等)、靜脈血栓等血管疾病和神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤[4,7]。NALF繼發(fā)于代謝性疾病的結(jié)果可在產(chǎn)前和產(chǎn)后出現(xiàn)[7,12]。

2.2.2 輔助檢查 (1)血生化檢查：肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、鈣、磷、鎂、鐵蛋白、淀粉酶、膽固醇、甘油三酯、血氣、乳酸、丙酮酸氨、血漿氨基酸、α1抗胰蛋白酶、血漿酰基肉堿、AFP[1-4]。(2)血液檢查：全血細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞、PT、INR、纖維蛋白原、血型、直接Coombs試驗。(3)病原學檢查：微生物培養(yǎng)(血、尿、便、咽拭子、皮損分泌物培養(yǎng)、酸性液體培養(yǎng))，血清學檢查(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、EBV、HIV)，其他病原學檢查(HSV、腺病毒、腸道病毒、麻疹、弓形蟲、李斯特菌)。(4)尿液檢查：除尿常規(guī)外，毒理學、滲透壓、電解質(zhì)、氨基酸、有機酸、琥珀酰丙酮等檢查。(5)B超檢查：肝、門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈、膽道系統(tǒng)、脾等影像學檢查。(6)特殊檢查：懷疑HLH時，進行可溶性IL-2Rα水平、自然殺傷細胞活性、骨髓檢查等；懷疑遺傳代謝性疾病時，進行頰黏膜活檢、肌肉活檢、皮膚成纖維細胞培養(yǎng)。必要時進行遺傳學檢查[2，4]。

3 治療

3.1 一般治療

3.1.1 監(jiān)測 對發(fā)生腦病、多器官功能障礙或INR>4的患兒應在新生兒重癥監(jiān)護病房進行監(jiān)測。定期監(jiān)測生命體征、血氣、電解質(zhì)、酸堿平衡、血糖、血乳酸等內(nèi)環(huán)境指標。

3.1.2 支持治療 在排除GALT酶缺陷前，應使用無乳糖配方。液體治療應占維持液的90%～95%，血糖應保持在90～110 mg/dL范圍內(nèi)。蛋白質(zhì)攝入量應限制在0.5～1 g·kg-1·d-1，并應提供必要的熱量支持。白蛋白<2.5 g/dL或白蛋白水平低于25%的患者應行白蛋白輸注。

3.2 病因治療 (1)抗病毒治療：在排除HSV感染之前，應給予大劑量阿昔洛韋治療[2,4]。阿昔洛韋或更昔洛韋還可應用于已經(jīng)確診的皰疹病毒感染(如CMV、水痘-帶狀皰疹病毒等)。(2)抗生素應用：由于ALF在新生兒期的首次臨床表現(xiàn)可能與膿毒癥相混淆，并且感染常伴隨代謝疾病發(fā)展為NALF，因此在排除膿毒癥之前，最好添加抗生素，尤其是革蘭陰性菌[4]。真菌感染應在發(fā)燒、白細胞增多和對抗生素治療無反應的臨床情況惡化時加以注意。念珠菌屬是ALF最常見的敗血癥病原體，很難培養(yǎng)，因此在臨床懷疑時應開始抗真菌治療。(3)如果懷疑NALF，應立即實施治療。治療措施包括雙容量換血療法和大劑量靜脈注射免疫球蛋白，以清除胎傳抗體并阻斷其作用[14]。(4)針對代謝性疾病的特殊治療：半乳糖血癥，應考慮無乳糖飲食；遺傳性果糖不耐受，給予無果糖食物；酪氨酸血癥，使用尼替西農(nóng)(羥苯丙酮酸二氧酶的競爭性抑制劑)治療；呼吸鏈缺陷病，給予抗氧化劑(如輔酶Q10)與維生素治療。(5)HLH：按標準的化療方案治療。

3.3 對癥處理 (1)糾正凝血障礙：給予維生素K治療，但建議不糾正無出血患者的凝血障礙。在出血或準備介入治療的情況下，給予新鮮冷凍血漿(10 mL/kg，30 min內(nèi))、冷沉淀(5～10 mL/kg，如果纖維蛋白原<1 g/L，在30 min內(nèi))、血小板懸液(保持血小板>75×109/L)或因子Ⅶ(若INR使用新鮮冷凍血漿后無改善)。如果血制品會提供給患者，則在給予血制品前，應預留所需樣本作診斷測試。(2)急性肝性腦病的治療：當認為患者有肝性腦病時，可考慮插管監(jiān)測，但應避免不必要的鎮(zhèn)靜。如果癲癇發(fā)作，就應該治療?？贵@厥藥物如苯妥英、咪達唑侖、苯巴比妥、左乙拉西坦、托吡酯可用于癲癇發(fā)作治療[2]。在治療腦水腫引起的顱內(nèi)壓升高時，應調(diào)整液體治療，將血清鈉水平保持在145～150 mmol/L范圍內(nèi)。采用正性肌力藥物調(diào)節(jié)腦灌注壓是嚴重病例的另一治療選擇。當進行性肝性腦病伴高氨血癥時，應開始降氨治療[4]。(3)預防應激性消化性潰瘍：給予雷尼替丁作為一種防御措施。(4)止痙治療：應使用苯妥英、咪唑安定、苯巴比妥、左乙拉西坦和托吡酯等抗驚厥藥物制止驚厥發(fā)作。(5)糾正血流動力學異常：密切監(jiān)測血流動力學異常狀態(tài)。如有必要，應給予正性肌力支持和適當?shù)囊后w支持，以使血壓維持在正常范圍內(nèi)。去甲腎上腺素是ALF的首選藥物。(6)機械通氣：若出現(xiàn)呼吸衰竭，應及時使用機械通氣，使患者PaCO2水平保持在4.5 kPa，pH值為7.35～7.45。(7)肝腎綜合征：需要血液透析濾過或透析[15]。

3.4 肝移植 肝移植是NALF治療無效時的另一種治療選擇。新生兒期肝移植的主要指征是代謝性疾病[2,16]。肝移植術(shù)后的前3個月存活率與年齡較大的兒童受者相同；然而，由于出血、傷口并發(fā)癥、敗血癥和膽道并發(fā)癥，需要再次手術(shù)的風險更高，需要重癥監(jiān)護和住院時間更長[17]。因此，在病因明確之前，不應考慮肝移植[4,17]。肝移植前增加病死率的因素包括<1歲、晚期肝性腦病、INR>4、需要透析。當血氨濃度為200 μmol/L時，死亡風險增加5倍。Zozaya Nieto等[5]發(fā)現(xiàn)缺血是出生后2個月內(nèi)ALF最常見的原因，結(jié)果表明，缺血引起的ALF患兒預后優(yōu)于其他原因(新生兒血色素沉積癥、病毒感染、代謝性疾病等)，但較高的INR和ALT水平與死亡及移植需求增加相關。

綜上，NALF是一種罕見的疾病，病死率很高。應密切監(jiān)測患兒的生命體征，并及時進行疾病的病因鑒別，同時根據(jù)情況進行有效的治療。如應用阿昔洛韋治療，直到HSV感染被排除，攝入無乳糖營養(yǎng)配方直到半乳糖血癥被排除，以上被推薦作為拯救生命的治療措施。由于文獻中關于NALF的研究數(shù)量有限，因此有必要進行前瞻性研究，特別是治療和預后的影響因素研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：覃小梅負責課題設計、資料分析、撰寫論文、修改論文；李雙杰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。