石富國(guó) (遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室/基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 遵義 563000)

藥理學(xué)(pharmacology)是本科藥學(xué)專業(yè)和臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的必修課程，旨在講述藥物的藥理作用、作用機(jī)理和臨床應(yīng)用等。在我國(guó)現(xiàn)行的本科藥理學(xué)教材和課程體系中，藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)和藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)作為藥理學(xué)的兩大主要內(nèi)容分別講述機(jī)體對(duì)藥物的處置和藥物對(duì)機(jī)體的作用。藥代動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物體內(nèi)吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過(guò)程并描述血藥濃度隨時(shí)間變化的一門學(xué)科。藥代動(dòng)力學(xué)是藥理學(xué)的重要支撐，與藥物效應(yīng)、作用機(jī)制、藥物相互作用、耐受性、給藥方案以及不良反應(yīng)等均有關(guān)[1]。因此，掌握藥代動(dòng)力學(xué)部分內(nèi)容對(duì)于學(xué)好藥理學(xué)十分必要。

1 藥理學(xué)中藥代動(dòng)力學(xué)教學(xué)存在的問(wèn)題

藥代動(dòng)力學(xué)是藥理學(xué)不可或缺的一部分。在內(nèi)容安排上，藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)容一般被安排在緒論部分一大章節(jié)專門講授，在各論部分作為藥物體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)予以介紹，在藥物相互作用或特定不良反應(yīng)部分也會(huì)涉及藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)容。但是在以生理病理-藥理作用-作用機(jī)制-臨床應(yīng)用/不良反應(yīng)作為主線的藥理學(xué)課程教學(xué)中，藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)容相對(duì)分散，相對(duì)有限的課時(shí)和藥代動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)的內(nèi)容之間難以平衡。其次，藥代動(dòng)力學(xué)作為交叉學(xué)科，其在基礎(chǔ)學(xué)科和其他醫(yī)學(xué)專業(yè)存在差距，如化學(xué)、數(shù)學(xué)、生理學(xué)、藥物分析等學(xué)科[2]，這些相對(duì)薄弱的學(xué)科知識(shí)在此基礎(chǔ)上進(jìn)行交叉進(jìn)一步增加了學(xué)習(xí)的難度。因此，雖然我國(guó)藥代動(dòng)力學(xué)作為定量藥理學(xué)等分支學(xué)科一直延續(xù)至今，但實(shí)際上，大多數(shù)的藥代動(dòng)力學(xué)工作者具有藥物分析或藥物化學(xué)等背景而非臨床醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)，這種學(xué)緣關(guān)系導(dǎo)致很多藥理學(xué)教師缺乏實(shí)際的藥代動(dòng)力學(xué)研究經(jīng)歷。這些原因會(huì)對(duì)本科藥理學(xué)中藥代動(dòng)力學(xué)部分的教學(xué)帶來(lái)困難。在長(zhǎng)期教學(xué)實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分的教學(xué)存在問(wèn)題[3-6]，主要集中于以下四點(diǎn)。

1.1 內(nèi)容抽象，難以真正理解

藥代動(dòng)力學(xué)的動(dòng)力學(xué)部分理論基礎(chǔ)包含大量抽象的數(shù)學(xué)模型(房室模型和統(tǒng)計(jì)距方法)和復(fù)雜的微積分公式(如拉普拉斯變換)。這對(duì)于非以高等數(shù)學(xué)為基礎(chǔ)的藥學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)來(lái)說(shuō)，教與學(xué)都十分困難。其次，藥理學(xué)課程雖然涉及藥物的體內(nèi)過(guò)程，但是僅為描述性內(nèi)容。如藥物代謝本質(zhì)上是一種酶促/非酶促的化學(xué)反應(yīng)，涉及的基礎(chǔ)知識(shí)為化學(xué)、光譜解析以及酶動(dòng)力學(xué)等。因此這種截然不同的基礎(chǔ)知識(shí)要求，使得在教材中只能采用文字性描述講解，學(xué)生很難理解其本質(zhì)。

1.2 重點(diǎn)內(nèi)容不突出，緒論理論知識(shí)和各論應(yīng)用缺乏聯(lián)系

緒論雖然概述了藥物代謝動(dòng)力學(xué)所涉及的方方面面，知識(shí)跨度大，但是重點(diǎn)不夠突出，缺乏提綱挈領(lǐng)的重要知識(shí)點(diǎn)。特別是各論中很多藥物的體內(nèi)過(guò)程特征并不能與緒論的知識(shí)銜接，導(dǎo)致學(xué)生學(xué)習(xí)過(guò)程中普遍很難理解這些知識(shí)點(diǎn)。緒論的知識(shí)缺乏整合-消化-再學(xué)習(xí)的過(guò)程。

1.3 知識(shí)點(diǎn)分散且“重復(fù)”

除了緒論部分的系統(tǒng)性內(nèi)容外，藥代動(dòng)力學(xué)在各論部分大多數(shù)為各藥的一般性藥代參數(shù)描述，如常見的達(dá)峰時(shí)間、口服生物利用度或半衰期，或者一些有特點(diǎn)的體內(nèi)過(guò)程如肝腸循環(huán)或某些組織器官分布量較大等；在各論中也會(huì)涉及藥物的相互作用，其中最常見的就是代謝性藥物藥物相互作用(metabolism-based drug-drug interaction)。這些涉及各藥的藥代性質(zhì)數(shù)據(jù)和知識(shí)點(diǎn)過(guò)于瑣碎且毫無(wú)邏輯，想要有效的理解和記憶是非常困難的。

1.4 教學(xué)內(nèi)容與應(yīng)用脫節(jié)、專業(yè)針對(duì)性不強(qiáng)

在實(shí)際教學(xué)中，藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)原理和應(yīng)用之間并沒有很好的聯(lián)系，而且專業(yè)的針對(duì)性不強(qiáng)。臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生依然不能建立藥品藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與臨床應(yīng)用之間的關(guān)聯(lián)，甚至不能正確理解藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。藥學(xué)相關(guān)專業(yè)的學(xué)生既不能理解藥代動(dòng)力學(xué)在藥物藥理作用和臨床應(yīng)用的具體作用，也不能了解藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等。

2 教學(xué)內(nèi)容和模式的針對(duì)性優(yōu)化

遵義醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/藥理學(xué)教研室承擔(dān)了遵義醫(yī)科大學(xué)全校的臨床醫(yī)學(xué)類和藥學(xué)類本科生的藥理學(xué)教學(xué)工作。在教學(xué)實(shí)踐中，我們不斷對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方法優(yōu)化改進(jìn)。

2.1 以應(yīng)用需求引起學(xué)生興趣，以核心知識(shí)點(diǎn)為引擎展開教學(xué)

血漿藥物濃度-時(shí)間曲線(簡(jiǎn)稱藥時(shí)曲線)是藥代動(dòng)力學(xué)核心內(nèi)容以及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)最表觀和外化的形式。例如，在藥品說(shuō)明書和科技論文等最常見的就是藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)。藥物的基本藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可從藥時(shí)曲線上體現(xiàn)出來(lái)，如達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度、體內(nèi)暴露量以及半衰期等。因此，我們的方法是以藥時(shí)曲線為核心內(nèi)容，講授藥時(shí)曲線構(gòu)成以及如何正確解讀藥時(shí)曲線。同時(shí)，避免過(guò)多講述數(shù)據(jù)擬合以及參數(shù)計(jì)算過(guò)程，以滿足學(xué)生的初級(jí)層次需求，即作為一個(gè)接收過(guò)高等教育的人如何看懂藥品說(shuō)明書中藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)容。在此基礎(chǔ)上，教師講授藥時(shí)曲線涉及的體內(nèi)過(guò)程。這樣學(xué)生可以從整體的角度提綱挈領(lǐng)地認(rèn)識(shí)到藥物的體內(nèi)過(guò)程如何影響藥時(shí)曲線，滿足其高層次需求，即作為專業(yè)從業(yè)者如何應(yīng)用或研究藥代動(dòng)力學(xué)?？傊?，這種講授的調(diào)整可有效整合緒論中各知識(shí)點(diǎn)。

2.2 整合各論知識(shí)，增加普適性理念和概念講解

對(duì)于各論中藥物重復(fù)性的藥代參數(shù)描述和特征性的體內(nèi)過(guò)程，我們對(duì)這些知識(shí)充分整合并引入一些藥代動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的普適性的理念和概念以增強(qiáng)知識(shí)的邏輯性，使學(xué)生能知其然所以然。例如：①類藥性(drug-like property)概念幫助梳理零散的各藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[7]。類藥性是指化合物具有作為藥物可接受的吸收、分布、代謝、排泄性質(zhì)，換言之，是指藥物有規(guī)律性的體內(nèi)過(guò)程，這取決于小分子化合物的本質(zhì)和人體的生理結(jié)構(gòu)。如大多數(shù)藥物的達(dá)峰時(shí)間在1.5±2 h范圍內(nèi)，這個(gè)時(shí)間范圍也與胃排空和腸蠕動(dòng)固有特征有關(guān)。藥物的半衰期是藥物分類常用方法，半衰期受體內(nèi)更多因素的影響，藥物之間差異較大(從數(shù)分鐘到幾天)，但是大部分藥物的半衰期集中于數(shù)小時(shí)內(nèi)。這極大簡(jiǎn)化了學(xué)習(xí)的難度，同學(xué)只需要針對(duì)性對(duì)一些特殊或自身領(lǐng)域相關(guān)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)學(xué)習(xí)記憶。②基于生理結(jié)構(gòu)的藥物體內(nèi)一般過(guò)程，包括口服之后的胃排空、十二指腸及空腸為主要吸收窗的藥物腸道代謝和吸收至肝門靜脈、肝攝取與代謝、經(jīng)肝靜脈至體循環(huán)、經(jīng)血液交換進(jìn)行組織分布、膽汁排泄至腸道(可能會(huì)再吸收)再經(jīng)糞便排泄、血液中經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后經(jīng)尿液排泄的整個(gè)過(guò)程。③藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)沒有絕對(duì)意義的好與壞，而與活性緊密相連，口服不吸收的抗菌藥物可治療腸道感染。④藥物的相互作用總體包含的三個(gè)層面：藥劑學(xué)、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)層面。在藥代動(dòng)力學(xué)層面主要集中代謝性相互作用和競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白。藥物A經(jīng)酶E代謝，如果藥物B抑制E，則藥物A代謝減弱，原形濃度增加，效應(yīng)增強(qiáng)；如果藥物B誘導(dǎo)E，則藥物A代謝加強(qiáng)，原形濃度減小，效應(yīng)減弱，如地西泮和苯巴比妥的相互作用。

2.3 歸納重點(diǎn)知識(shí)并依托代表性各藥講解

針對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)點(diǎn)分散的固有特點(diǎn)，我們將重點(diǎn)知識(shí)歸納總結(jié)并依托代表性藥物詳細(xì)講解，不再講解雷同或相似的知識(shí)點(diǎn)。具體的藥物本身是非常好的案例。案例法本身非常適合于藥代動(dòng)力學(xué)這種應(yīng)用性強(qiáng)的學(xué)科學(xué)習(xí)。例如：①很多藥物都是以大量以原形經(jīng)腎臟代謝。大量以原形經(jīng)腎臟排泄的藥物意味著腎功能不全的患者可能由于排泄減少出現(xiàn)藥物原形血藥濃度增加和藥物在體內(nèi)的蓄積。這里面涉及的知識(shí)點(diǎn)包括以大量以原形經(jīng)腎臟排泄表明該藥物的代謝弱，腎臟排泄主要來(lái)自于腎小球?yàn)V過(guò)體循環(huán)中的藥物，原形是活性形式。②絕大多數(shù)藥物是原形發(fā)揮作用，代謝物是沒有活性的，少數(shù)藥物的代謝物有活性，極少數(shù)藥物通過(guò)代謝物發(fā)揮作用(即前藥)。③口服生物利用度是反映藥物吸收速率和程度的關(guān)鍵性參數(shù)，取決于藥物是否發(fā)生嚴(yán)重的肝/腸代謝(首過(guò)效應(yīng))以及腸上皮吸收水平。④大多數(shù)藥物不容易透過(guò)血腦屏障，透過(guò)血腦屏障需要具有結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)如脂溶性強(qiáng)等，作用于中樞神經(jīng)的藥物需要透過(guò)血腦屏障。⑤藥物的肝腸循環(huán)分為原形和代謝物循環(huán)兩種，代謝物一般在腸道轉(zhuǎn)化為原形再吸收，結(jié)局是延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的駐留時(shí)間。

2.4 平衡基礎(chǔ)知識(shí)和應(yīng)用、增強(qiáng)專業(yè)針對(duì)性

教師以藥時(shí)曲線為核心，平衡基礎(chǔ)知識(shí)和應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上，向臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生加強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的臨床意義的闡釋，向藥學(xué)專業(yè)學(xué)生加強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的評(píng)價(jià)以及與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，增強(qiáng)專業(yè)針對(duì)性。對(duì)于藥代參數(shù)如表觀分布容積，教師向臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生著重介紹其大小和藥物的分布水平有關(guān)，數(shù)值從小到大，從血液分布到細(xì)胞外液以及細(xì)胞內(nèi)分布，或者存在特定靶器官(如碘集中分布于甲狀腺)。藥物表觀分布容積的大小結(jié)合其他指標(biāo)如組織分布及藥物本身的反應(yīng)性等可用于綜合評(píng)價(jià)藥物潛在器官毒性風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于藥學(xué)專業(yè)，教師主要講授表觀分布容積大小的意義外，與其結(jié)構(gòu)類型特點(diǎn)相關(guān)聯(lián)，并簡(jiǎn)單介紹實(shí)際應(yīng)用中如何采用數(shù)據(jù)處理軟件計(jì)算這些參數(shù)。

3 討論

藥物代謝動(dòng)力學(xué)作為交叉邊緣學(xué)科，除了與藥理學(xué)、毒理學(xué)構(gòu)成新藥研發(fā)中不可缺少的環(huán)節(jié)，還越來(lái)越多地引領(lǐng)基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)，從化合物性質(zhì)評(píng)價(jià)和篩查的功能發(fā)展到諸如化合物與靶標(biāo)的動(dòng)態(tài)相互作用研究[8]。現(xiàn)行的藥理學(xué)教材體系越發(fā)顯示出篇幅限制與需要理解藥理學(xué)和不良反應(yīng)所必須的藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)板塊的結(jié)構(gòu)性矛盾。

此外，隨著科技的快速發(fā)展和知識(shí)的快速更迭和增長(zhǎng)，獲取和管理知識(shí)的能力更為重要。一些知識(shí)應(yīng)該被替代和舍棄，如藥代動(dòng)力學(xué)中房室模型在實(shí)際工作中已經(jīng)很少用到，復(fù)雜而理想化的計(jì)算公式也不應(yīng)該占有太多的比重。正確地采用WinNonlin或DAS等計(jì)算數(shù)據(jù)和解釋數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比掌握拉式轉(zhuǎn)換更重要。我們必須不斷優(yōu)化藥理學(xué)中藥代動(dòng)力學(xué)的教學(xué)模式，以適應(yīng)這些變化。

通過(guò)本校問(wèn)卷調(diào)查分析、教學(xué)相長(zhǎng)會(huì)、過(guò)程性評(píng)價(jià)及期末考試等渠道，我們發(fā)現(xiàn)學(xué)生對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)教學(xué)內(nèi)容死記硬背的程度明顯減少，且能夠較好掌握藥代動(dòng)力學(xué)的教學(xué)內(nèi)容。但是學(xué)生仍反映藥代動(dòng)力學(xué)部分內(nèi)容依舊比較雜亂，感覺距離真正能滿足工作需求還有距離。因此，藥代動(dòng)力學(xué)作為一門單獨(dú)的學(xué)科授課十分必要[9]。事實(shí)上，藥代動(dòng)力學(xué)在一些師資雄厚的高校已作為獨(dú)立學(xué)科授課。這種課程設(shè)置的頂層設(shè)計(jì)需要納入醫(yī)藥院校教學(xué)深度改革的思考范疇。