陳 靜，成 華，李亞利，劉憲軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149）

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一種由JC病毒（John Cunningham virus，JCV）所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，常發(fā)生于嚴(yán)重免疫抑制的患者，且是致命性的。PML的臨床表現(xiàn)與脫髓鞘區(qū)域相關(guān)，包括肌無(wú)力、偏盲、認(rèn)知功能障礙、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)等多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。早期主要見(jiàn)于艾滋病患者，隨著單克隆抗體類(lèi)藥物的使用，與該類(lèi)藥物相關(guān)的PML引起大家的關(guān)注。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，2000年在中國(guó)上市，獲批的適應(yīng)證為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）。近年來(lái)利妥昔單抗超說(shuō)明書(shū)用藥的情況越來(lái)越多[2-3]，關(guān)注其安全性尤為重要。2007年羅氏制藥公司發(fā)布關(guān)于利妥昔單抗致PML的重要安全信息，但截至2021年9月，我國(guó)尚缺乏利妥昔單抗相關(guān)PML的詳細(xì)病例報(bào)道。本文通過(guò)對(duì)國(guó)外已報(bào)道的病例信息進(jìn)行匯總，分析其臨床特點(diǎn)，旨為臨床預(yù)防和監(jiān)測(cè)該不良反應(yīng)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“rituximab”、“rituxan”、“MabThera”和“progressive multifocal leukoencephalopathy”為檢索詞，檢索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年9月，收集使用利妥昔單抗后發(fā)生PML的病例報(bào)道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確PML的發(fā)生與利妥昔單抗相關(guān)；②患者基本信息、利妥昔單抗使用情況、PML的臨床表現(xiàn)等資料相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非英文文獻(xiàn)。

1.2 方法

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)閱讀和篩選，提取患者性別、年齡、原發(fā)疾病、利妥昔單抗用藥情況、PML臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施和轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息，對(duì)資料進(jìn)行交叉核對(duì)，遇到分歧通過(guò)討論最終確定。使用Excel表格對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)26篇[4-29]，共涉及29例患者，其中男性13例（44.83%），女性16 例（55.17%）；患者年齡32～74 歲，中位年齡59歲，詳見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病和用藥情況

29例患者中，原患疾病主要為NHL（22例，75.86%），其次為CLL（2例，6.90%），風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、抗合成酶綜合征、肺移植術(shù)后、心臟移植術(shù)后各1例。22例NHL患者中有5例單用利妥昔單抗，17例聯(lián)用其它抗腫瘤藥，聯(lián)合用藥≥2種的5例，涉及藥品包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、苯達(dá)莫司汀、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、順鉑、依托泊苷。2例CLL患者均采用FCR方案（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）。1例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的用藥方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗；1例多發(fā)性肌炎患者的用藥方案為利妥昔單抗單藥治療；1例抗合成酶綜合征患者使用利妥昔單抗4周期后疾病復(fù)發(fā)，再聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯；1例肺移植后患者的用藥方案為利妥昔單抗單藥治療；1例心臟移植術(shù)后患者的用藥方案為利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯和他克莫司。

2.3 PML發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)

29例患者從首劑使用利妥昔單抗到出現(xiàn)臨床癥狀的中位時(shí)間為9個(gè)月（0.5～108個(gè)月）。其中PML發(fā)生在6個(gè)月之內(nèi)的患者最多（9例，31.03%），4例（13.79%）發(fā)生在給藥2年后，詳見(jiàn)表2。29例患者的臨床表現(xiàn)多樣，包括肢體活動(dòng)障礙、視覺(jué)改變、意識(shí)混亂和語(yǔ)言障礙。其中出現(xiàn)1種癥狀者3例，合并2種癥狀者9例，合并3種及以上癥狀者17例。

表2 PML發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of PML occurrence time

2.4 PML與利妥昔單抗的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

參照我國(guó)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)29例患者的PML與利妥昔單抗的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”1例，“可能”28例。

2.5 處理和轉(zhuǎn)歸

29例患者中，25例（86.21%）最終死亡，1例（3.45%）在未治療的情況下，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定后存活，3例（10.34%）臨床結(jié)局不詳。25例死亡患者中，2例未記錄死亡時(shí)間，23例從開(kāi)始出現(xiàn)癥狀到死亡的中位時(shí)間為5個(gè)月（ 5～15個(gè)月），16例（64.00%）患者在6個(gè)月內(nèi)死亡，詳見(jiàn)表3。8例患者先后使用了米氮平、西多福韋、利培酮、阿糖胞苷、靜注人免疫球蛋白、左乙拉西坦、來(lái)氟米特、白介素-2等藥物進(jìn)行積極治療，均無(wú)效。

表3 25例患者從出現(xiàn)癥狀到死亡的時(shí)間分布Tab 3 Time distribution from the onset of symptoms to death in 25 patients

3 討論

3.1 利妥昔單抗相關(guān)PML的影響因素和臨床特點(diǎn)

本研究納入的29例患者使用利妥昔單抗治療的原患病除了NHL和CLL之外，還包括自身免疫性疾病和器官移植術(shù)后。Amend 等[30]研究表明，非HIV患者不同人群中PML發(fā)病率不同，其中，NHL和CLL人群中每年發(fā)病率分別為8.3/100 000和11.1/100 000，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群中每年發(fā)病率為2.4/100 000，骨髓移植人群中每年發(fā)病率為35.4/100 000。多數(shù)報(bào)道的PML病例均使用免疫抑制劑，且用藥時(shí)間、用藥劑量等數(shù)據(jù)不一致，因此難以確定原發(fā)疾病或免疫抑制劑對(duì)PML發(fā)生的影響，但免疫抑制劑用藥史可能會(huì)增加PML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。本研究納入患者的用藥方案中，既有聯(lián)合用藥，也有利妥昔單抗單藥治療導(dǎo)致PML的情況，提示無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其他藥物聯(lián)合使用，都可能發(fā)生PML[32]。有研究[33]表明合并使用苯達(dá)莫司汀是利妥昔單抗發(fā)生PML的危險(xiǎn)因素，本研究中有4例患者聯(lián)合使用了苯達(dá)莫司汀。

患者從開(kāi)始使用利妥昔單抗到出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間從0.5～108個(gè)月不等，其中發(fā)生在2年之內(nèi)的有25例（86.21%）。Carson等[34]研究發(fā)現(xiàn)，約65%的PML病例是在開(kāi)始使用利妥昔單抗的前2年內(nèi)發(fā)生。提示使用利妥昔單抗的前2年是發(fā)生PML的高危階段，應(yīng)加以關(guān)注。利妥昔單抗所致PML患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣，主要包括意識(shí)混亂、運(yùn)動(dòng)障礙、偏癱、語(yǔ)言障礙、視力改變，且出現(xiàn)癥狀后，多數(shù)隨時(shí)間的推移而逐漸惡化，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道[35]相似。

3.2 利妥昔單抗致PML的可能機(jī)制

PML是一種由JCV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的疾病，多在機(jī)體免疫功能降低的情況下發(fā)生。既往研究顯示體內(nèi)的B細(xì)胞、抗體、CD4+和/或CD8+T細(xì)胞的免疫紊亂與PML的發(fā)生有關(guān)，但免疫系統(tǒng)的哪些組成部分阻止了PML的發(fā)展、哪些免疫機(jī)制參與了JCV的清除，目前尚不明確。有研究[36]表明，患者體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)降低，導(dǎo)致JCV在體內(nèi)激活，從而使患者發(fā)病，但JCV通過(guò)血腦屏障的機(jī)制尚不清楚[6]。

3.3 PML的治療

目前對(duì)于PML，尚缺乏有效的治療方法。研究[34-35]表明盡早停用免疫抑制劑，恢復(fù)自身免疫重建，是治療的關(guān)鍵。未停用免疫抑制劑，僅給予藥物治療大多無(wú)效。而對(duì)于無(wú)法實(shí)現(xiàn)免疫重建的患者如：骨髓抑制、器官移植者等，可選擇的藥物包括[36]：阿糖胞苷、西多福韋、米氮平、利培酮等。對(duì)于有殘存免疫功能或免疫功能可恢復(fù)的患者，可在使用免疫抑制劑之前，注射相關(guān)疫苗進(jìn)行主動(dòng)免疫[37]。近期研究[38-39]發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗和帕博利珠單抗有治療PML成功的案例，但PML的治療方法仍有待臨床繼續(xù)深入研究。

綜上，PML是一種較為罕見(jiàn)，但致死率較高的藥品相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床的足夠重視，尤其在患者使用利妥昔單抗的前2年內(nèi)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)相關(guān)癥狀，合并用藥時(shí)警惕利妥昔單抗致PML的高危因素，一旦出現(xiàn)臨床癥狀，及時(shí)停用免疫抑制劑并對(duì)癥處理，臨床也應(yīng)積極關(guān)注并學(xué)習(xí)目前較為先進(jìn)且有效的PML治療方法，提高患者用藥的安全性。