張莎莎，李金純，張雪麗，葛 寧，王 慧（湖北省婦幼保健院，湖北 武漢 430070）

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指致病真菌侵入人體內，在組織、器官或血液中生長繁殖，并導致炎癥反應、組織損傷、器官功能障礙的疾病[1]。近年來，新生兒IFI發(fā)病率逐漸升高，約占新生兒晚發(fā)性感染的10%，因病情進展快，且無明顯臨床特征，與細菌感染及其他常見新生兒疾病表現(xiàn)難以鑒別，可導致多系統(tǒng)功能損害，病死率高達40%～50%[2-3]，該病的診斷和治療對于臨床來說仍是嚴峻挑戰(zhàn)[4]?；诖?，筆者通過分析臨床藥師參與2例IFI新生兒的藥物治療過程，探討臨床藥師對該類患者實施藥學服務的切入點，以期為該類患者的藥物治療提供參考。

1 臨床資料

病例1：患兒，男性，胎齡33+2周，因其母“中央前置胎盤出血”于2015年7月3日剖宮產(chǎn)出生，出生體重2 kg，Apgar評分：出生1 min后7分，5 min后8分，出生后約5 min出現(xiàn)呻吟、呼吸急促和吸氣三凹征，膚色發(fā)紺，診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸衰竭、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、新生兒窒息。患兒入院胸部X線檢查示：RDS Ⅲ級，行氣管插管并給予肺表面活性物質，予保暖、維持內環(huán)境穩(wěn)定、抗感染（哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）及靜脈營養(yǎng)治療。7月17日患兒出現(xiàn)頻繁氧飽和度波動，輔助檢查結果示PLT 85×109·L-1，CRP 29.8 mg·L-1，PCT 0.25 ng·mL-1，G試驗 2 269.3 pg·mL-1，胸部X線提示肺炎，調整抗菌藥物為美羅培南，加用氟康唑（6 mg·kg-1，qd，ivgtt），并完善相關病原學檢查、腦脊液檢查。7月20日撤呼吸機予無創(chuàng)輔助通氣，血培養(yǎng)結果回報近平滑假絲酵母菌，對5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，臨床繼續(xù)予氟康唑抗真菌治療；氣管插管末端、胃液、尿液及大便培養(yǎng)結果回報均未檢出致病菌，腦脊液檢查陰性，予停用美羅培南。7月25日患兒出現(xiàn)二氧化碳潴留，氣管內較多黏液樣分泌物，可牽拉成絲，復查胸部X線示肺炎病灶較前無明顯吸收，G試驗4 136.80 pg·mL-1，再次給予氣管插管有創(chuàng)通氣，臨床藥師建議更換抗真菌藥物為伏立康唑，因伏立康唑藥品說明書中無新生兒推薦劑量，臨床藥師通過查閱國內外文獻建議給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，并定期監(jiān)測血藥濃度，關注患兒肝腎功能。7月29日患兒情況好轉，撤呼吸機改為無創(chuàng)輔助通氣，復查胸部X線示病灶基本吸收。8月5日臨床藥師建議將靜脈用伏立康唑改為口服序貫治療，臨床采納，予患兒伏立康唑片（7 mg·kg-1，q 12 h），并關注血藥濃度監(jiān)測結果，適時調整給藥劑量?；純河?月8日停用無創(chuàng)呼吸機，伏立康唑血藥濃度為1.29 μg·mL-1。8月21日患兒病情好轉，G試驗降至1 560.10 pg·mL-1，復查肝腎功能基本正常，準予出院。

病例2：患兒，女性，日齡18 d，體重4 kg，因“鼻塞1周，咳嗽3 d、加重1 d”于2020年5月20日入院。入院查體：T 37.5 ℃，呼吸稍促，輕度鼻塞，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。胸部X線示：雙肺紋理粗糙模糊，肺野可見散在小斑片狀影。診斷為新生兒肺炎、敗血癥？患兒入院后完善相關輔助檢查提示肝酶升高，尿巨細胞病毒DNA陽性，血抗單純皰疹病毒IgM陽性，痰解脲脲原體、沙眼衣原體陽性，予氟氯西林（后更換為口服阿奇霉素）抗感染，阿昔洛韋、更昔洛韋抗病毒，葡醛內酯護肝，霧化、吸痰、電按摩等對癥支持治療。5月26日，患兒胸部CT示雙肺感染，GM試驗陽性，臨床藥師建議加用米卡芬凈（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）抗真菌治療?；純捍嬖诙喾N病原體感染，完善體液及細胞免疫檢查未見明顯異常，家屬拒絕免疫相關基因檢查。6月7日患兒臨床癥狀逐步好轉，氧合穩(wěn)定，無咳嗽氣促，復查胸部X線雙肺仍可見少許斑片影，GM試驗示真菌感染情況好轉。6月11日臨床藥師建議更換抗真菌藥物為伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）并監(jiān)測血藥濃度。6月15日患兒復查胸部X線示肺炎病灶基本吸收，伏立康唑血藥濃度為1.69 μg·mL-1。6月18日患兒病情好轉出院，囑出院后繼續(xù)口服伏立康唑，1周后復診。

2 藥學服務

2.1 遴選抗真菌藥物

病例1為早產(chǎn)兒、低出生體重兒，免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，應用廣譜抗生素，且暴露于各種侵入性操作及治療，是IFI的高危人群，胸部X線示肺炎，連續(xù)兩次血培養(yǎng)檢出近平滑假絲酵母菌，可診斷為IFI，抗真菌用藥指征明確。近平滑假絲酵母菌對棘白菌素敏感性低，推薦使用氟康唑治療（6～12 mg·kg-1·d-1），2～14歲兒童還可選用伏立康唑（7 mg·kg-1，q 12 h），用藥療程為末次陽性血培養(yǎng)后14 d[5]。該患兒首選氟康唑（6 mg·kg-1，qd）治療1周，無創(chuàng)輔助通氣下二氧化碳潴留，再次給予氣管插管，G試驗提示真菌感染較前加重，復查胸部X線提示無明顯吸收，復查血培養(yǎng)仍為陽性，考慮氟康唑治療效果欠佳，臨床藥師根據(jù)藥物可及性，評估患兒肝腎功能后，考慮伏立康唑適用于由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染，推薦換用伏立康唑，前期靜脈給藥，待感染控制后予口服序貫治療。

病例2以咳嗽、氣促等呼吸道癥狀為主要臨床表現(xiàn)，影像學示雙肺感染，GM試驗陽性，擬診曲霉菌感染。曲霉菌屬所致侵襲性肺部感染推薦伏立康唑治療，備選兩性霉素B或卡泊芬凈或米卡芬凈[6]。伏立康唑說明書中尚無2歲以下兒童用法，而米卡芬凈以良好的耐受性在歐洲及日本被批準應用于新生兒[7]，美國FDA也于2019年12月批準米卡芬凈用于治療4個月以下兒童念珠菌感染，故醫(yī)師在臨床藥師建議下首選米卡芬凈（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）治療?；純翰∏楹棉D后，臨床藥師建議換用伏立康唑口服制劑序貫治療，可縮短患兒住院時間。伏立康唑口服生物利用度大于90%，且不受胃酸影響，可在臨床使用中替代靜脈給藥。

2.2 確定伏立康唑給藥劑量

本文2例患兒均使用伏立康唑抗真菌治療，但伏立康唑在新生兒中的應用多憑臨床經(jīng)驗給藥，臨床藥師查閱相關文獻資料。2008版美國感染病學會曲霉菌病治療指南[8]提及由于兒童患者的代謝清除速度較快，因此需要更高的伏立康唑治療劑量，歐洲藥品局推薦患兒伏立康唑維持劑量為7 mg·kg-1，bid，以達到與成人患者相當?shù)难帩舛取?009版《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》[9]推薦2～12歲患者，給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt。病例1患兒于2015年入院，病原學結果明確，且氟康唑治療效果不佳，根據(jù)上述指南制定了給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h的給藥方案。

近年來，伏立康唑用于2歲以下兒童報道逐漸增多，給藥頻次為bid，給藥劑量為2.5～12.0 mg·kg-1，根據(jù)臨床評估情況而定[10]。黃捷婷等[11]報道了伏立康唑用于4例早產(chǎn)兒IFI的治療，靜脈滴注4 mg·kg-1，q 12 h，治療14～28 d，血培養(yǎng)轉陰，G試驗陰性，未發(fā)生較嚴重的藥品不良反應。周孟玲等[12]報道了1例新生兒肺曲霉菌病，選用伏立康唑抗真菌治療，負荷劑量為6 mg·kg-1，q 12 h，維持劑量為4 mg·kg-1，q 12 h，治療13 d后改為伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）序貫治療，治療有效。病例2患兒擬診曲霉菌感染，伏立康唑用于癥狀控制后的序貫治療，考慮其視網(wǎng)膜毒性，臨床藥師建議給予伏立康唑4 mg·kg-1，q 12 h，后續(xù)通過評估臨床癥狀、監(jiān)測血藥濃度再行劑量調整，醫(yī)師予以采納。

2.3 血藥濃度監(jiān)測

伏立康唑在體內呈非線性藥動學特點，主要在肝臟中經(jīng)CYP450氧化酶體系代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性、藥物相互作用影響[13-14]，此外還受特殊疾病及狀態(tài)、年齡等因素影響[15]，個體間差異較大，各國指南均推薦對使用伏立康唑的患者進行血藥谷濃度監(jiān)測，特別是治療反應差者、疑似出現(xiàn)不良反應者及兒童患者[16]。新生兒的動態(tài)生理變化使得伏立康唑的藥代動力學參數(shù)更為復雜[12]，因此進行治療藥物監(jiān)測調整個體化給藥方案十分必要。目前暫無適用于兒童的伏立康唑藥物濃度監(jiān)測指南可供參考，參考成人數(shù)據(jù)，各國指南對于伏立康唑治療藥物監(jiān)測的谷濃度采集時間和有效濃度范圍規(guī)定略有不同，谷濃度采集時間為給藥第2～7天，目標濃度下限的范圍在0.5～2.0 mg·L-1，上限范圍在4～6 mg·L-1[14]。中國藥理學會伏立康唑個體化用藥指南推薦的首次監(jiān)測時機不早于第5次給藥前，目標谷濃度為0.5～5.0 mg·L-1[17]。歐洲臨床微生物與感染性疾病學會/歐洲醫(yī)學真菌學聯(lián)盟推薦伏立康唑谷濃度為1.0～5.5 mg·L-1，這足以預防和治療侵襲性曲霉菌[13]。英國醫(yī)學真菌學協(xié)會指南[18]建議定期監(jiān)測伏立康唑藥物濃度直至穩(wěn)定達到目標。本文2例患兒使用伏立康唑口服制劑后測得血藥濃度分別為1.29、1.69 μg·mL-1，在推薦的伏立康唑谷濃度目標范圍之內，患兒病情穩(wěn)定好轉，故在院期間未進行劑量調整，未復測血藥濃度。

2.4 藥物相互作用及藥品不良反應

伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4，這些同工酶的抑制劑或誘導劑都可以影響伏立康唑的血藥濃度，臨床藥師分別梳理了2例患兒用藥，未合用與伏立康唑可發(fā)生相互作用的藥物。

伏立康唑常見的不良反應包括胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、頭痛、肝功能異常、光過敏、皮疹及視覺障礙。因此，使用伏立康唑期間應監(jiān)測肝功能，對于肝功能減退者需調整劑量，并關注是否出現(xiàn)視覺障礙（如視物模糊，畏光等），避免陽光直射。臨床藥師對上述2例患兒進行了不良反應監(jiān)測并追蹤了其隨訪情況。2例患兒給藥后均未觀察到皮疹、嘔吐等表現(xiàn)，腎功能維持在正常范圍內。病例1在治療期間出現(xiàn)了總膽汁酸和直接膽紅素升高，予熊去氧膽酸對癥處理，出院后轉至當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，隨訪轉歸良好。病例2入院即肝酶高，予護肝治療后肝酶逐漸降至正常，出院后隨訪至4個月，肺部病灶消失，GM試驗陰性，肝腎功能正常，患兒生長發(fā)育情況良好。

綜上，新生兒IFI的病原體以假絲酵母菌多見，目前氟康唑仍為國內一線治療藥物。隨著耐藥假絲酵母菌和非假絲酵母菌真菌感染發(fā)病率的增加，其他抗真菌藥物在新生兒群體中的應用逐漸增多，其安全性、有效性和藥代動力學信息值得關注。臨床藥師通過參與2例IFI患兒的藥物治療過程，選取恰當?shù)乃帉W監(jiān)護切入點，從選擇藥物品種、確定給藥劑量、監(jiān)測治療藥物濃度、關注藥物相互作用等協(xié)助醫(yī)師為患兒制定個體化的藥物治療方案，保障新生兒這一特殊群體用藥的安全性及有效性，發(fā)揮了臨床藥師作用。