王蓉蓉，宮雯雯（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，46歲，主因 “高血糖11個月，多飲多尿3個月”于2021年6月18日入院。患者于2020年7月體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖6.1 mmol·L-1，無癥狀，未予重視。2021年3月患者出現(xiàn)無明顯誘因的多飲、多尿、體重明顯下降等癥狀，就診于當?shù)蒯t(yī)院并停用注射用卡瑞利珠單抗（院外用藥，具體用藥信息不詳）?；颊唠S機血糖28.6 mmol·L-1，HbAlc 7.5%，尿常規(guī)：葡萄糖4+，酮體3+，尿微量白蛋白肌酐比127.8 mg·g-1。予以口服降糖藥與注射胰島素治療，空腹血糖降至8.0～9.0 mmol·L-1。院外規(guī)律應用門冬胰島素注射液（8 U，三餐前）和德谷胰島素注射液（22 U，每晚），空腹血糖降至3.7～15.0 mmol·L-1。期間加用阿卡波糖片，發(fā)生低血糖后停用阿卡波糖片。既往史：右側腮腺鱗癌（pT2N0M0 Ⅱ期）9個月余，行右腮腺腫物及區(qū)域性腺體葉切除術及放療，于2020年11月18日至2021年3月4日期間行注射用卡瑞利珠單抗免疫治療6次。無糖尿病病史。個人史、家族史無特殊。

2021年6月18日以“糖尿病、腮腺腫瘤術后”收入內(nèi)分泌病房。HbAlc 9.2%、糖化血清蛋白357.2 μmol·L-1、尿糖定量試驗（24 h）37.8 mmol·L-1、24 h尿UFC 543.8 nmol·（24 h）-1、尿酮體3+、糖尿病相關抗體GAD、IAA、IA-2Ab和ZnT8全陰性。饅頭餐實驗：空腹血糖18.9 mmol·L-1，餐后2 h血糖30.1 mmol·L-1；空腹和餐后2 h C肽均小于0.01 ng·mL-1，胰島素均小于0.2 mU·L-1。腫瘤標志物CA19-9 40.80 U·mL-1，LDL-C 2.68 mmol·L-1。

診治經(jīng)過：患者血糖28.6 mmol·L-1，尿酮體強陽性（3+），C肽水平低于檢測限，首次測定HbAlc 7.5%，且與暴發(fā)性T1DM的胰島素相關抗體常為陰性特點相一致，考慮將其診斷為程序性死亡受體1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑相關暴發(fā)性1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）[1]。治療如下：1）停用注射用卡瑞利珠單抗（院外已停藥）；2）起始給予胰島素治療以及評估糖尿病并發(fā)癥和合并癥。聯(lián)合應用胰島素泵（00：00～03：00，0.4 U·h-1；03：00～20：00， 0.7 U·h-1；20：00～24：00，0.4 U·h-1）與鹽酸二甲雙胍片（250 mg，tid）。排除糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病自主神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥?；颊哳i動脈及下肢動脈硬化，LDL-C 2.68 mmol·L-1，考慮到糖尿病為動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素，加用阿托伐他汀鈣片（10 mg，qn）。3）評估患者有無其他PD-1抑制劑相關內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）?；颊呒谞钕俟δ?、垂體功能、腎上腺功能均未見明顯異常，評估為無其他PD-1抑制劑相關內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs，患者病情平穩(wěn)后出院。

2 討論

暴發(fā)性T1DM是PD-1抑制劑導致的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs之一，具有起病隱匿，進展迅速等特點。隨著注射用卡瑞利珠單抗適應證的擴大[2]，該藥導致的暴發(fā)性T1DM報道也逐漸增多，了解該疾病特點與機制對患者用藥安全具有重要意義。

2.1 關聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的不良反應關聯(lián)性評價標準[3]：1）患者使用注射用卡瑞利珠單抗約4個月余出現(xiàn)典型糖尿病癥狀，用藥與不良反應之間存在時間關聯(lián)性。2）暴發(fā)性T1DM符合PD-1抑制劑已知的不良反應類型。3）患者經(jīng)停藥與治療后血糖恢復正常水平。PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM患者胰島功能通常會被迅速摧毀，因此停藥后高血糖癥狀不會好轉與減輕，需及時啟動降糖治療防止危及患者生命。4）患者未再次使用該藥?；颊邿o糖尿病史，發(fā)生的不良反應與用藥具有時間關聯(lián)性且具有PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM的典型特征，因此判定患者出現(xiàn)的暴發(fā)性T1DM與注射用卡瑞利珠單抗的關聯(lián)性為 “很可能”。

2.2 特點與機制

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相關T1DM具有以下臨床特點：1）發(fā)病年齡晚，平均發(fā)病年齡約66歲。這可能與癌癥在老年人群中發(fā)病率高有關，而與ICIs本身無關。2）病情發(fā)展迅速。由于免疫激活過度導致β細胞急性丟失，因此患者血糖常迅速升高，而HbA1c水平只有輕微升高[4-5]。3）胰腺分泌的C肽在高血糖癥早期檢測不到[5-6]。4）疾病發(fā)作前，影像學結果示，胰腺先腫大隨后減小[4,7]。PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM作為其中的一種，除了具備上述特點，其病情更加迅猛，也更加危險。

一項持續(xù)6年的回顧性分析研究顯示[5]：在接受抗PD-1或程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）治療的患者中，有近1%患者發(fā)生T1DM。發(fā)病中位時間為6.2周，時間范圍跨度大，為1～52周。應用注射用卡瑞利珠單抗導致暴發(fā)性T1DM的相關報道較為少見[2,8]，對應的暴發(fā)性T1DM發(fā)生率未見統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

可能的危險因素包括：1）遺傳因素：人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），大多數(shù)HLA純合子患者具有一定的遺傳易感性，最常見的是攜帶HLA-DR4等位基因[5]。PD-1和PD-L1的單核苷酸多態(tài)性和MUC1的表達也與該病易感性相關[9]。2）存在內(nèi)分泌功能障礙[10]。3）存在胰島自身抗體。據(jù)統(tǒng)計，目前有49%患者的胰島自身抗體為陽性，其中GAD65自身抗體最為常見，約占45%[4]。4）聯(lián)合免疫治療[11]。本例患者既往空腹血糖偏高，存在內(nèi)分泌功能障礙危險因素，未發(fā)現(xiàn)其他危險因素。

PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM的發(fā)病機制尚不明確。有研究[4,12]顯示，ICIs相關T1DM與免疫系統(tǒng)過度激活相關，尤其是與PD-1/PD-L1介導的胰島免疫耐受性的破壞相關 。PD-1抑制劑在解除腫瘤細胞對免疫細胞抑制的同時，也可能解除自身細胞對免疫細胞的抑制，從而激活T細胞介導的細胞毒作用和激活B細胞分泌自身抗體，進而破壞β細胞[13]。有研究[14]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可以阻止T1DM發(fā)展，其機制為該藥與B細胞表面CD20抗原相結合，促使B細胞凋亡，從而阻止T1DM的發(fā)展。上述研究結果均提示PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM的發(fā)生很可能與免疫系統(tǒng)的過度激活密切相關。

2.3 治療與監(jiān)護

PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM需胰島素終生治療[15-16]。目前尚無研究證明糖皮質激素可以減輕或逆轉任何一種ICIs相關T1DM[17]。雖有研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可以抑制T1DM的發(fā)生[14]，但不清楚它能否有效逆轉PD-1抑制劑相關暴發(fā)性T1DM。對于已經(jīng)發(fā)生胰島功能障礙的患者，應根據(jù)患者具體情況調整ICIs治療方案。本例患者目前已因治療引起血糖異常而停用免疫治療，改用放療。但患者免疫組化結果為：PD-L1（22C3）（CPS：25%），預示對PD-1抑制劑治療反應良好，建議待患者血糖平穩(wěn)后，如有需要可考慮重新啟用PD-1抑制劑進行治療。

包括PD-1抑制劑在內(nèi)的ICIs均有可能引起暴發(fā)性T1DM，建議醫(yī)務工作者在使用ICIs時應做到“早排查、常監(jiān)測、勤溝通”。1）排查患者，重點關注。在患者接受ICIs抑制劑治療前，醫(yī)務工作者應關注患者是否具有危險因素，對于具有危險因素的患者加強內(nèi)分泌指標的隨訪。2）血糖水平，常規(guī)監(jiān)測。在治療期間需常規(guī)監(jiān)測患者血糖水平和HbA1c水平[18]。3）詳盡宣教，及時溝通。醫(yī)務工作者需要做好患者宣教，提高患者自我監(jiān)測能力，爭取早發(fā)現(xiàn)，早診治[19-20]。

綜上， ICIs相關T1DM起病隱匿，進展迅速，尤其是暴發(fā)性T1DM，若未及時診治，可能會危及患者生命。因此ICIs相關T1DM應受到臨床關注，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以確保患者用藥安全有效。