趙 堃

（惠陽(yáng)三和醫(yī)院感染科，廣東惠州 516211）

慢性乙型病毒性肝炎作為臨床常見(jiàn)的傳染性疾病，病程通常較長(zhǎng)，惡心、嘔吐、四肢乏力、食欲不振、肝區(qū)不適均為該病的主要臨床癥狀，疾病進(jìn)展后可引發(fā)肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅患者身體健康[1]。臨床常用抗病毒類藥物對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者開(kāi)展治療，以改善患者肝功能、降低傳染性為主要治療目的[2]。阿德福韋酯雖然是臨床應(yīng)用較廣的抗病毒類藥物，可抑制病毒增長(zhǎng)擴(kuò)散，但單獨(dú)應(yīng)用無(wú)法對(duì)病毒進(jìn)行徹底清除，且見(jiàn)效緩慢，長(zhǎng)期服藥可導(dǎo)致敏感性降低，停藥后存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此不能達(dá)到理想治療效果[3]。恩替卡韋是一種新型核苷類抗病毒藥物，耐藥性良好，對(duì)乙型病毒多聚酶有較強(qiáng)抑制作用，能有效阻滯乙肝病毒的逆轉(zhuǎn)錄，減輕肝臟代謝負(fù)擔(dān)。為進(jìn)一步探討阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床效果，本研究選取2021年6月至2021年10月收治的63例慢性乙型病毒性肝炎患者分為兩組進(jìn)行對(duì)比探究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取惠陽(yáng)三和醫(yī)院2021年6月至10月收治的63例慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行回顧性分析。按照其自主選擇治療方案的不同分為聯(lián)合組（33例）和對(duì)照組（30例）。其中，聯(lián)合組男性患者18例，女性患者15例；年齡30～65歲，平均年齡（51.69±4.47）歲；病程1～7年，平均病程（5.32±1.54）年。對(duì)照組男性患者17例，女性患者13例；年齡26～63歲，平均年齡（52.19±4.18）歲；病程2～8年，平均病程（5.74±1.40）年。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組數(shù)據(jù)存在可比性。本研究經(jīng)惠陽(yáng)三和醫(yī)院醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性乙型病毒性肝炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡＞18歲；③無(wú)精神類疾??；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有自身免疫性肝病、酒精性肝炎；②合并惡性腫瘤；③合并高血壓、心腦血管疾病。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者阿德福韋酯膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060666，規(guī)格：10 mg/粒）口服治療，10 mg/次，1次/d。聯(lián)合組患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/s），0.5 mg/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①肝功能指標(biāo)水平。分別在治療前、治療4周后，抽取兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，使用醫(yī)用離心機(jī)（貝克曼庫(kù)爾特國(guó)際貿(mào)易有限公司，滬械注準(zhǔn)18036651，型號(hào)：X-30）分離血清，以3 000 r/min處理10 min后，利用全自動(dòng)生化分析儀（濟(jì)南鑫貝西生物技術(shù)有限公司，魯械注準(zhǔn)15016714，型號(hào)：BK-400）測(cè)定其總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）以及天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。②乙型病毒性DNA定量檢測(cè)（HBV-DNA）.治療4周后，應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對(duì)兩組進(jìn)行乙型病毒性DNA定量檢測(cè)（HBV-DNA），對(duì)比兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。③臨床療效。對(duì)比兩組的臨床療效，其中患者乏力、食欲不振、肝區(qū)不適等臨床癥狀消失，HBV-DNA、乙肝表面抗原（HbsAg）均轉(zhuǎn)陰為顯效；患者各項(xiàng)臨床癥狀得到明顯改善，HBV-DNA與HbsAg其中有一項(xiàng)轉(zhuǎn)陰為有效；患者各項(xiàng)臨床癥狀無(wú)變化或加重，HBV-DNA、HbsAg均未轉(zhuǎn)陰為無(wú)效?？傆行?[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，使用t檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行檢驗(yàn)，以（±s）表示；使用χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行檢驗(yàn)，以[例（%）]表示。檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組患者TBIL、ALT及AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組患者TBIL、ALT及AST水平均低于治療前，且聯(lián)合組患者TBIL、ALT及AST水平均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比（ ±s ）

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比（ ±s ）

注：與治療前相比aP＜0.05。TBIL：總膽紅素；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

組別 例數(shù) TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L）治療前 治療后 治療前 治療前 治療后聯(lián)合組 33 107.15±4.13 43.36±3.12a 405.42±15.16 56.70±8.72a 416.67±8.62 62.59±5.83a對(duì)照組 30 106.59±4.10 50.15±3.06a 401.45±15.54 70.63±9.16a 414.54±9.13 71.15±6.20a t值 0.539 -8.706 1.026 -6.182 0.952 -5.647 P值 0.592 0.000 0.309 0.000 0.345 0.000

2.2 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比 聯(lián)合組患者中有29例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為87.88%（29/33）；對(duì)照組患者中有19例HBVDNA轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為63.33%（19/30），兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.883，P=0.049）。

2.3 兩組患者臨床療效對(duì)比 聯(lián)合組患者總有效率（96.97%）高于對(duì)照組（70.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒引起的疾病，具有發(fā)病率高、傳播途徑多、傳染性強(qiáng)的特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，在疾病發(fā)展過(guò)程中患者體內(nèi)HBVDNA不斷復(fù)制，損壞患者肝功能，可造成肝細(xì)胞壞死，若未采取及時(shí)治療干預(yù)措施，可進(jìn)展為肝癌，嚴(yán)重威脅患者生命安全[5]。近年來(lái)，我國(guó)慢性乙型肝炎發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，目前臨床主要采用抗病毒類藥物對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者開(kāi)展治療[6]。

阿德福韋酯和恩替卡韋均為抗病毒類藥物，前者屬于核苷酸類似物，口服后可迅速水解，快速達(dá)到有效血藥濃度，對(duì)HBV-DNA的復(fù)制起到抑制作用，后者是新一代抗乙型肝炎病毒藥物，能抑制乙型肝炎病毒多聚酶啟動(dòng)環(huán)節(jié)，截?cái)郒BV-DNA合成，進(jìn)而阻斷病毒的復(fù)制[7]。由于慢性乙型病毒性肝炎病程較長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期服藥控制病情，單一用藥容易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥對(duì)療效的提升有積極意義。對(duì)此，本研究就阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者HBV-DNA、ALT的影響展開(kāi)探討，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者TBIL、ALT及AST水平均較對(duì)照組更低，說(shuō)明聯(lián)合用藥能改善患者肝功能水平。肝細(xì)胞能將間接膽紅素轉(zhuǎn)換為直接膽紅素，發(fā)生慢性乙型病毒性肝炎后，患者肝功能受損，導(dǎo)致TBIL、ALT、AST水平升高。AST與ALT存在肝細(xì)胞中，其水平的升高提示肝功能受損，而TBIL過(guò)多則會(huì)導(dǎo)致膽紅素肝排泄異常。恩替卡韋能通過(guò)抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄而降低其病毒DNA水平，實(shí)現(xiàn)肝功能的改善，而阿德福韋酯作為臨床常用的抗病毒類藥物，在細(xì)胞激酶作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物，能有效阻滯HBV-DNA鏈延長(zhǎng)。但是，隨著服藥時(shí)間的增加，阿德福韋酯敏感性下降，容易出現(xiàn)病毒反彈性復(fù)制，單一用藥效果不佳，聯(lián)合恩替卡韋能有效避免HBV出現(xiàn)耐藥性突變，治療效果更佳，進(jìn)而對(duì)患者肝功能水平的提升有重要意義[8]。而且，恩替卡韋具有較高基因耐藥屏障，適合長(zhǎng)期治療，使用后能與三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)乙肝病毒起到有效抑制作用，能減輕病毒對(duì)肝細(xì)胞組織感染的嚴(yán)重程度，發(fā)揮良好抗病毒作用，可對(duì)肝功能進(jìn)行較好保護(hù)，減輕肝臟負(fù)荷和機(jī)體炎癥反應(yīng)，有效提升肝功能水平[9]。當(dāng)HBV-DNA為陽(yáng)性時(shí)，其水平與病毒復(fù)制有密切聯(lián)系，其水平越高，代表病毒復(fù)制能力越強(qiáng)，肝損傷程度越嚴(yán)重。治療后，聯(lián)合組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和總有效率均比對(duì)照組高，表明聯(lián)合用藥對(duì)療效的提升有積極意義。這是因?yàn)槎魈婵f與阿德福韋酯均屬于抗病毒類藥物，二者均能發(fā)揮抗病毒作用，可以從不同位點(diǎn)對(duì)乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性進(jìn)行有效抑制，能對(duì)乙型肝炎病毒聚合酶進(jìn)行特異性結(jié)合，從而對(duì)病毒活性進(jìn)行抑制，聯(lián)合用藥抗病毒效果得到加成，有效促進(jìn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，對(duì)患者肝功能水平的改善有積極促進(jìn)意義。另外，恩替卡韋能減少因肝細(xì)胞損傷造成的纖維化，改善患者肝組織炎性壞死情況，長(zhǎng)期使用不會(huì)出現(xiàn)耐藥性，治療效果得到提升[10]。有研究指出，恩替卡韋能提高機(jī)體免疫應(yīng)答能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫水平，能迅速清除乙型肝炎病毒，聯(lián)合用藥對(duì)療效的進(jìn)一步提升有積極意義[11]。聯(lián)合組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明將兩者聯(lián)合應(yīng)用并未增加額外用藥風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋口服后可迅速起效，能在服用后2 h內(nèi)達(dá)到濃度峰值，患者吸收情況普遍良好，且該藥主要通過(guò)腎臟代謝，可同時(shí)通過(guò)網(wǎng)狀小管和腎小球?yàn)V過(guò)分泌，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，適合長(zhǎng)期使用，聯(lián)合用藥能降低乙型肝炎病毒的抗藥性，控制病情進(jìn)展，安全性較高[12]。值得注意的是，患者應(yīng)遵照醫(yī)囑按時(shí)、按量用藥，規(guī)范自身飲食作息，以確保藥物治療效果的提升，有效改善患者預(yù)后。此外，本研究由于時(shí)間有限，未能對(duì)患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，欠缺遠(yuǎn)期療效方面研究，具有一定局限性。

綜上所述，給予慢性乙型病毒性肝炎患者阿德福韋酯與恩替卡韋的聯(lián)合治療方案，能有效提升患者肝功能水平，促進(jìn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，療效較為確切，值得在臨床上加大推廣與應(yīng)用的力度。