張啟浩 樊瑩

摘要：大量臨床及分子研究證據(jù)表明，同義突變在RNA結(jié)構(gòu)和加工過程中發(fā)揮著重要的作用，這些加工對蛋白質(zhì)翻譯效率及其功能產(chǎn)生下游影響。在RNA和蛋白質(zhì)水平上的選擇性壓力之間存在著進(jìn)化權(quán)衡，在這里，我們詳細(xì)闡述了同義突變?nèi)绾瓮ㄟ^影響基因的表達(dá)來影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)鍵詞：同義突變;剪接行為;表達(dá)調(diào)控

【中圖分類號】 [N941.92]? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）03--01

堿基的突變是由環(huán)境或生物體內(nèi)部因素作用而引起，RNA的轉(zhuǎn)錄后修飾也可能突變產(chǎn)生，在此過程中產(chǎn)生的不影響氨基酸編碼的突變即為同義突變。然而同義突變對mRNA和蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)和表達(dá)調(diào)控等多方面具備調(diào)控能力1。以下我們將從多個方面介紹同義突變在人類疾病發(fā)生發(fā)展中體現(xiàn)出的作用。

同義突變干擾剪接行為

大量研究表明同義突變可能通過干擾正常剪接參與相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。Rett綜合征中MECP2基因C. 354 G>T同義突變導(dǎo)致外顯子3的編碼序列缺失， MECP2蛋白被截斷2;UPF3B同義變異體（C.642 G>A）擾亂正常剪接，依賴UPF3B男性神經(jīng)發(fā)育障礙基因網(wǎng)絡(luò)紊亂3;Zhang4等人報道了PCCA基因同義變體（c.1746 G>C）得外顯子19跳讀，導(dǎo)致丙酸血癥;Gaysinskaya5等人從家族性肺纖維化患者中發(fā)現(xiàn)DKC1的同義突變（C. 942G>A），導(dǎo)致外顯子10中堿基對丟失;囊性纖維化最常見的病因是CFTR基因突變6，Raponi7等人確定了大約四分之一的同義變異導(dǎo)致外顯子跳躍。此外，在網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、血友病和多種腫瘤中，都有同義突變導(dǎo)致剪接異常的直接證據(jù)。以上數(shù)據(jù)提示了在疾病研究過程中對同義突變進(jìn)行剪接預(yù)測和剪接分子機(jī)制分析的必要性。

同義突變干擾基因表達(dá)

同義突變還可能通過影響核酸的二級結(jié)構(gòu)和非編碼RNA調(diào)控來影響基因表達(dá)。Gejman8等人報道了DRD2同義突變957T的mRNA折疊模式發(fā)生明顯變化，翻譯效率和穩(wěn)定性降低;Gartner9等發(fā)現(xiàn)hsa-miR-671–5p作用于野生型BCL2L12而非其同義突變版本;Brest10等人發(fā)現(xiàn)克羅恩病患者的炎性腸上皮中miR-196靶向下調(diào)IRGM同義突變轉(zhuǎn)錄本。

同義突變干擾蛋白功能

Karakostis11等人發(fā)現(xiàn)在DNA損傷反應(yīng)中，P53的同義突變阻止了新生蛋白磷酸化和毒性應(yīng)激后p53的穩(wěn)定;Simhadri12等人在血友病B中發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅸ（F9）的同義突變（c.459G>A），造成了蛋白質(zhì)翻譯效率降低;Fung13等發(fā)現(xiàn)MDR1基因的同義突變（3435C>T， 2677G>T）改變了蛋白和穩(wěn)定性。由此可知，同義突變可能通過穩(wěn)定性、活性、翻譯效率和定位功能等方面影響蛋白質(zhì)的功能。

同義突變影響表型

現(xiàn)有報道提示同義突變具備影響表型的作用，但由于缺乏下游分子機(jī)制研究，這些同義突變對表型影響的信號通路仍需進(jìn)一步探索。Wang14等人在習(xí)慣性流產(chǎn)的患者中發(fā)現(xiàn)A4GALT基因c.903C>G同義突變導(dǎo)致其P1Pk血型為p型;Meyer15等人在歐洲血統(tǒng)受試者中發(fā)現(xiàn)IL1RN基因的功能性同義突變與感染性休克的存活率提高有關(guān);Fox16等人報告了一個具有同義生殖系GATA2變異的大型家系表現(xiàn)出多種GATA2缺乏癥的癥狀。

討論

同義突變在不同物種中發(fā)揮著重要的作用，貝加勒油魚和斑點(diǎn)金魚線粒體中同義突變會改變mtDNA基因的二級結(jié)構(gòu)和表達(dá)特征17。研究人員發(fā)現(xiàn)豬IGF1基因的同義突變影響蛋白折疊及其與受體的相互作用18。在多種哺乳動物中，GATA2密碼子使用受到GC偏向的影響，從而維持進(jìn)化過程中的蛋白功能。以上證據(jù)提示對同義突變的研究不該只停留在基因組DNA上。同義密碼子的替換在核算和蛋白的表達(dá)調(diào)控方面發(fā)揮著重要的作用，同義突變在疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。

參考文獻(xiàn)：

1 Walsh， I. M. et al， Proc Natl Acad Sci U S A 2020， 117 （7）， 3528-3534.

2 Khalili Alashti， S. et al， J Gene Med 2020， 22 （11）， e3258.

3 Domingo， D. et al， Hum Mol Genet 2020， 29 （15）， 2568-2578.

4 Wang， H. et al，， Clin Chim Acta 2020， 502， 153-158.

5 Gaysinskaya， V. et al， Chest 2020， 158 （6）， 2449-2457.

6 Bartoszewski， R. A. et al， J Biol Chem 2010， 285 （37）， 28741-8.

7 Raponi， M. et al， Nucleic Acids Res 2007， 35 （2）， 606-13.

8 Duan， J. et al， Hum Mol Genet 2003， 12 （3）， 205-16.

9 Zhou， Q. et al， Genes Dis 2020， 7 （3）， 380-391.

10 Brest， P. et al， Nat Genet 2011， 43 （3）， 242-5.

11 Karakostis， K. et al， J Mol Cell Biol 2019， 11 （3）， 187-199.

12 Simhadri， V. L. et al， J Med Genet 2017， 54 （5）， 338-345.

13 Fung， K. L. et al， Cancer Res 2014， 74 （2）， 598-608.

14 Lv， X. et al， Medicine （Baltimore） 2019， 98 （31）， e16361.

15 Meyer， N. J. et al， Am J Respir Crit Care Med 2014， 190 （6）， 656-64.

16 Fox， L. C. et al， Br J Haematol 2020， 190 （5）， e297-e301.

17 Teterina， V. I. et al， Biomed Res Int 2015， 2015， 387913.

18 Cheng， Y. et al， Int J Biol Macromol 2018， 116， 23-30.

1142500520275