曹小偉

摘要：氯吡格雷屬于新型拮抗血小板聚集的一種藥物，表現(xiàn)為噻吩并吡啶類化合物，存在著療效顯著的特點(diǎn)，但生產(chǎn)技術(shù)難度較高。本文主要結(jié)合手性源原料直接合成的方式，對(duì)硫酸氫氯吡格雷的合成進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞：硫酸氫氯吡格雷; 合成工藝; 路線

【中圖分類號(hào)】 F763? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）03--01

作為一種血小板聚集抑制劑，硫酸氫氯吡格雷（Clopidogrel bisulfate，CB），可以選擇性的抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集。下面就結(jié)合手性源原料直接合成的方式，對(duì)其合成進(jìn)行了探究。

一、手性源原料直接合成分析

為了能夠防止對(duì)鄰氯苯甘氨酸（（RS）-3-17）的拆分，起始料可以選擇（S）-鄰氯苯甘氨酸（（S）-3-17），路線如圖1所示。通過甲酯化之后，和2-（2-噻吩基）乙醇對(duì)甲苯磺酸酯（3-19）形成SN2反應(yīng)，同時(shí)生成（S）-2-（2-噻吩乙胺基） （2-氯苯基）乙酸甲酯（（S）-3-13），再通過甲醛與鹽酸縮合環(huán)合直接生成（S）-氯吡格雷。

在親核取代反應(yīng)以及縮合環(huán)合反應(yīng)的過程中，怎樣確保產(chǎn)物不會(huì)出現(xiàn)消旋的情況，屬于該路線的難點(diǎn)[1]?？s合環(huán)合反應(yīng)屬于最后環(huán)節(jié)，結(jié)合Clark-Eschweiler胺的還原烷基化反應(yīng)以及Mannich 反應(yīng)合成反應(yīng)機(jī)理，判斷該反應(yīng)過程表現(xiàn)如下：

現(xiàn)階段，此環(huán)境主要通過Mannich反應(yīng)的機(jī)對(duì)其予以解釋，電子轉(zhuǎn)移的過程表現(xiàn)為：

對(duì)于以上涉及到的（S）-氯吡格雷合成工藝路線而言，均屬于將手性源融入到最初原料中合成，能夠防止大部分產(chǎn)物出現(xiàn)被浪費(fèi)的情況，有利于降低生產(chǎn)成本。同時(shí)，鄭州大學(xué)藥學(xué)院劉宏民院長課題組，結(jié)合將手性源作為原料的路線，怎樣避免產(chǎn)物不出現(xiàn)消旋化的問題，設(shè)計(jì)了新方法[2]，相關(guān)路線如下：

此條路線中采取了具有極高選擇性的硝基苯磺酰氯，通過-ONs代替-OTs作為離去基團(tuán)，得到的產(chǎn)物在手性結(jié)構(gòu)方面受到的影響極小，可以忽略，合成的目標(biāo)產(chǎn)物e.e.值高達(dá)99.8%。

二、結(jié)語

綜上所述，手性源原料直接合成的方式存在生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，并且通過革新后，解決了消旋化的問題，應(yīng)用前景良好。

參考文獻(xiàn)：

[1]關(guān)展姬，韋翔予，甄維聰，譚翹楚，傅曉儀，王俊哲.硫酸氫氯吡格雷片的制備及其體外評(píng)價(jià)[J].廣東化工，2021，48（15）：75-77.

[2]伍邦青，賀英菊，尹宗寧，張志榮，鄧?yán)?硫酸氫氯吡格雷脂質(zhì)體的制備和表征[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，52（04）：630-636.

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