劉易隴 覃小貌 鄭卓婷 曾珍 萬潤宇

摘要： 目的 分析S100A14在乳腺癌紫杉烷類新輔化療中的表達(dá)情況及臨床價(jià)值。方法 收集紫衫烷類新輔化療乳腺癌患者的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和臨床信息，分析S100A14的表達(dá)差異以及與臨床特征的相關(guān)性，并采用多因素logistic回歸分析其臨床價(jià)值。結(jié)果 與pCR組相比，RD組患者ER、PR陽性狀態(tài)比例以及S100A14表達(dá)水平更高，ER、PR陽性狀態(tài)組患者S100A14表達(dá)水平顯著提高，且S100A14高表達(dá)是乳腺癌紫衫烷新輔助化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論 S100A14可能是乳腺癌紫衫烷類新輔助化療結(jié)局的潛在預(yù)測分子和治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：S100A14;乳腺癌;紫衫烷;表達(dá)差異;療效

【中圖分類號(hào)】 R737.9? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）03--02

Abstract：Objective To investigate the differential Expression and clinical significance of S100A14 in taxane-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods Data sets and clinical information of expression profiles were collected. The correlations between variables and multivariate logistic regression analysis were used to identify risk factors. Results Higher proportions of ER-positive， PR-positive and the higher expression level of S100A14 were discovered in the pathologic complete response group. The expression level of S100A14 in ER-positive， PR-positive group was significantly increased. High S100A14 expression was an independent risk factor for taxane-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer（P<0.05）. Conclusion S100A14 could be a potential predictive biomarker and therapeutic target in taxane-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.

Key words：S100A14; Breast cancer; Taxane; Differential expression;Efficacy

乳腺癌是女性最常見腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因[1]。以紫杉烷和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助化療方案是晚期乳腺癌的重要治療選擇之一。然而，不同分子亞型以及臨床特征的患者具有不同的紫衫烷類治療響應(yīng)及預(yù)后[2]。因此，提前預(yù)測紫衫烷類藥物的化療敏感性，是實(shí)現(xiàn)乳腺癌個(gè)體化藥物治療的基礎(chǔ)。

S100A14基因位于染色體1q21.3位點(diǎn)，編碼低分子量的EF手型鈣結(jié)合蛋白，其異常表達(dá)與多種腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)[3]。據(jù)報(bào)道，S100A14在乳腺癌中過度表達(dá)，并調(diào)節(jié)乳腺癌的轉(zhuǎn)移、侵襲、分化等生物學(xué)功能[4]。然而，S100A14在乳腺癌紫衫烷類化療結(jié)局中的表達(dá)差異及臨床價(jià)值鮮有報(bào)道。

本研究通過分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫 （Gene Expression Omnibus，GEO）中的公共數(shù)據(jù)集，以探究S100A14在乳腺癌紫杉烷類新輔化療療效中的表達(dá)差異以及對(duì)化療結(jié)局的影響，為進(jìn)一步研究S100A14在紫衫烷類耐藥中的作用機(jī)制提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)集下載及預(yù)處理

從GEO檢索并下載GSE25066數(shù)據(jù)集的表達(dá)譜芯片原始數(shù)據(jù)及臨床信息，利用R語言affy包中的RMA算法進(jìn)行芯片數(shù)據(jù)背景信號(hào)校正、標(biāo)準(zhǔn)化，impute包中的KNN算法補(bǔ)充缺失值，sva包中的ComBat算法去除批次效應(yīng)，利用芯片注釋文件進(jìn)行探針注釋，并對(duì)同一個(gè)基因的多個(gè)探針表達(dá)值取均值，獲得GSE25066數(shù)據(jù)集基因表達(dá)譜矩陣用于后續(xù)分析。

1.2 S100A14與乳腺癌臨床特征及化療響應(yīng)的相關(guān)性分析

從經(jīng)過預(yù)處理的GSE25066數(shù)據(jù)集中提取S100A14表達(dá)數(shù)據(jù)，以及年齡、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）、T分期、N分期、Stage分期以及化療后病理響應(yīng)臨床信息，分析S100A14表達(dá)水平與臨床病理特征的相關(guān)性，并采用多因素logistic回歸分析確定S100A14表達(dá)水平對(duì)化療結(jié)局的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS19.0和R4.0.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本卡方檢驗(yàn)。正態(tài)性計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（自變量納入標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，刪除標(biāo)準(zhǔn)α=0.10）。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

在GSE25066數(shù)據(jù)集中，包括508例使用紫衫烷-蒽環(huán)類新輔助化療方案（ER陽性患者加內(nèi)分泌治療）的乳腺癌患者。剔除臨床信息缺失患者后，最終共納入469例患者用于分析，包括化療后病理完全緩解（Pathologic complete response，pCR）患者95例（20.26%），殘留病灶（Residual disease，RD）患者374例（79.74%），且化療后RD組患者ER、PR陽性狀態(tài)比例更高（P<0.05），提示ER、PR狀態(tài)與乳腺癌紫衫烷類新輔化療后病理響應(yīng)結(jié)局相關(guān)?；颊吲R床特征信息見表1。

2.2 S100A14表達(dá)水平與化療響應(yīng)及臨床特征相關(guān)性

經(jīng)化療后RD、ER陽性以及PR陽性組患者的S100A14表達(dá)水平顯著高于其他組患者（P<0.05），提示S100A14表達(dá)水平與乳腺癌紫衫烷類新輔化療療效、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)相關(guān)，結(jié)果見表1。

2.3 S100A14是乳腺癌紫衫烷類新輔化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

以紫衫烷類新輔化療療效為因變量，以ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、S100A14表達(dá)量為自變量，采用進(jìn)入法（Enter）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示在校正其他臨床因素后，S100A14表達(dá)水平與化療療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且OR值大于1，提示S100A14高表達(dá)水平是乳腺癌紫衫烷類新輔化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果見表2。

3 討論

紫杉烷類藥物作為乳腺癌新輔助化療一線藥物，化療響應(yīng)率約50%，而作為二線或三線化療藥物時(shí)，響應(yīng)率降至20%-30%[5]，本研究中，紫衫烷類新輔助化療后患者病理完全緩解率僅占20.26%。紫杉烷類藥物的原發(fā)或獲得性耐藥是乳腺癌新輔化療失敗的主要原因[6]。因此，識(shí)別影響紫衫烷類化療療效的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，有助于實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者的新輔助精準(zhǔn)治療。

傳統(tǒng)上，組織學(xué)特征，如ER、HER2、Ki67的表達(dá)和組織學(xué)分級(jí)已被用作紫衫烷類化療預(yù)后和療效預(yù)測標(biāo)志物[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，ER、PR陽性狀態(tài)患者新輔助化療病理響應(yīng)結(jié)局更差。但這些組織學(xué)特征在預(yù)測在具有相同組織學(xué)特征和疾病亞型的患者中個(gè)體對(duì)治療的響應(yīng)方面的能力有限。

紫杉烷類藥物耐藥機(jī)制是復(fù)雜的，與多種耐藥相關(guān)基因有關(guān)，比如免疫相關(guān)基因[8]。然而，介導(dǎo)紫衫烷類耐藥的主要機(jī)制仍然是難以確定的。S100A14蛋白，是低分子量的鈣結(jié)合蛋白S100家族的成員，在惡性腫瘤中的表達(dá)也具有組織器官特異性[9]。有研究發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)的S100A14可能參與以鉑類為基礎(chǔ)的卵巢癌化療抵抗[10]，提示異常表達(dá)的S100A14在腫瘤細(xì)胞抵抗藥物化療過程中可能起著重要作用。本研究確認(rèn)了S100A14的表達(dá)水平與患者的ER、PR狀態(tài)密切相關(guān)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)S100A14乳腺癌患者紫衫烷類新輔化療后RD比例更高，而且S100A14高表達(dá)是乳腺癌患者紫衫烷類新輔化療結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示S10014基因有望成為乳腺癌患者紫衫烷類新輔化療療效和預(yù)后評(píng)估的新靶點(diǎn)，但其介導(dǎo)的紫衫烷類化療耐藥的具體生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究，同時(shí)有待進(jìn)一步在乳腺癌新輔化療患者中對(duì)S100A14進(jìn)行更多的臨床研究，以證明其潛在的臨床預(yù)測價(jià)值。

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【基金項(xiàng)目】四川省衛(wèi)計(jì)委普及應(yīng)用項(xiàng)目（編號(hào)：18PJ557）;四川省醫(yī)學(xué)科研課題（編號(hào)：S17062）;樂山市重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：18SZD113）