尤海珍，孫克興*，周一舫

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科（中國(guó)上海 200127）；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)（中國(guó)上海 201203）

抽動(dòng)障礙（tic disorder）是以無(wú)目的、突發(fā)、重復(fù)、快速的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和（或）發(fā)聲性抽動(dòng)為主要特征的一組綜合征［1］，其表現(xiàn)形式多樣，從輕度到重度，可能涉及不同的肌肉群［2］。抽動(dòng)障礙可分為短暫性抽動(dòng)障礙（transient tic disorder）、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙（chronic motor or vocal tic disorder）和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（Gilles de la Tourette syndrome），中國(guó)人群中3種類型抽動(dòng)障礙的患病率分別為1.7%、1.2%、0.3%［3］。抽動(dòng)障礙及其共病會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降或造成功能障礙，例如情緒不穩(wěn)定、睡眠質(zhì)量差等［4］。行為干預(yù)是輕、中度抽動(dòng)障礙患者的一線干預(yù)方法［5］。藥物治療有一定的效果，但難治性抽動(dòng)障礙的藥物治療效果不夠理想，用藥療程較長(zhǎng)，且存在明顯的不良反應(yīng)及依賴性，需探索新的治療方法。

開發(fā)新的藥物和療法很大程度上依賴于對(duì)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)研究提示抽動(dòng)障礙與基因、環(huán)境、免疫和激素水平等因素相關(guān)［6-9］，其中免疫因素受到了越來(lái)越多的關(guān)注。本文就抽動(dòng)障礙的免疫機(jī)制和免疫治療進(jìn)展做一綜述。

1 免疫機(jī)制

1.1 感染

免疫因素在抽動(dòng)障礙發(fā)病機(jī)制中的作用最初是通過(guò)觀察性、橫斷面和縱向臨床研究進(jìn)行探討的。細(xì)菌和病毒的感染可能參與了抽動(dòng)障礙的發(fā)病過(guò)程［6-7］。諸多研究［10-11］肯定了鏈球菌感染和免疫因素在抽動(dòng)障礙發(fā)病中的作用。丹麥一項(xiàng)大規(guī)模人群隊(duì)列研究［12］表明：鏈球菌咽喉感染的個(gè)體患抽動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加；非鏈球菌咽喉感染組抽動(dòng)障礙發(fā)生率僅略低于鏈球菌感染組，提示其他細(xì)菌性感染可能也參與了抽動(dòng)障礙的發(fā)生。近期歐洲的一項(xiàng)多中心前瞻性研究觀察鏈球菌感染與抽動(dòng)障礙患者癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)呼吸道鏈球菌感染并不會(huì)導(dǎo)致抽動(dòng)癥狀的加重［13］。此外，Northrup等［14］報(bào)道了1例45歲抽動(dòng)障礙患者因金黃色葡萄球菌感染引起頸部疼痛和僵硬，在使用達(dá)托霉素控制感染6周后，頸部疼痛和活動(dòng)性得到改善，表明了細(xì)菌感染與抽動(dòng)障礙發(fā)病有直接關(guān)聯(lián)。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，抽動(dòng)障礙還與其他微生物感染有關(guān)。臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)人群研究［15］發(fā)現(xiàn)，腸道病毒感染與抽動(dòng)障礙的發(fā)生可能有一定的聯(lián)系，提示免疫-炎癥系統(tǒng)可能與少數(shù)腦部疾病的病因?qū)W有關(guān)，因此監(jiān)測(cè)腸道病毒感染可能為抽動(dòng)障礙的預(yù)防和治療提供新的思路。肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae）感染與抽動(dòng)障礙的發(fā)生也有一定的關(guān)系［16］，其機(jī)制可能為肺炎支原體的長(zhǎng)期存在誘導(dǎo)了細(xì)胞因子的釋放及自身神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的產(chǎn)生，引起神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂及神經(jīng)節(jié)損害。Akatun等［17］研究發(fā)現(xiàn)，抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征和慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙患者抗弓形蟲抗體的陽(yáng)性率分別高于健康受試者5.827倍和4.425倍，提示弓形蟲感染也可增加抽動(dòng)障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能與慢性感染中弓形蟲會(huì)在大腦和其他器官中形成囊腫有關(guān)。已有研究［18］證實(shí)，寄生蟲的基因組會(huì)潛移默化地影響宿主特定神經(jīng)元多巴胺水平，這可能是弓形蟲感染誘發(fā)抽動(dòng)障礙的直接原因。

1.2 免疫細(xì)胞

研究表明，固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的比例或功能異常與抽動(dòng)障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

1.2.1 單核細(xì)胞 作為外周血中應(yīng)對(duì)感染重要的固有免疫細(xì)胞，單核細(xì)胞能夠迅速遷移至感染部位，通過(guò)模式識(shí)別受體（如CD14、TLR4）感知和清除損傷細(xì)胞以及病原體，促進(jìn)組織修復(fù)。Weidinger等［19］對(duì)33例抽動(dòng)障礙患者和31例健康對(duì)照者血清單核細(xì)胞和可溶性CD14（soluble CD14, sCD14）水平進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)感染后抽動(dòng)障礙患者的sCD14水平升高，而TLR4表達(dá)降低。sCD14的增加可抑制正常CD14識(shí)別病原體的能力，而TLR4功能受損可能使免疫反應(yīng)減弱，兩種情況疊加可導(dǎo)致感染的易感性增加或病原體清除減少，反復(fù)感染和慢性炎癥可能引發(fā)并維持抽動(dòng)障礙。Matz等［20］對(duì)46例抽動(dòng)障礙患者和43例健康對(duì)照者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，抽動(dòng)障礙組單核細(xì)胞數(shù)和C反應(yīng)蛋白（C reactive protein, CRP）水平顯著增高，而腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α, TNF-α）、可溶性白介素-1受體拮抗劑（soluble interleukin 1 receptor antagonist, sIL-1 ra）和sCD14濃度顯著降低。以上兩項(xiàng)研究的共性可歸納為單核細(xì)胞失調(diào)造成的固有免疫失衡可能增強(qiáng)抽動(dòng)障礙患者的感染易感性或自身免疫反應(yīng)。

1.2.2 T細(xì)胞 Li等［21］對(duì)58例抽動(dòng)障礙患者和128例年齡相匹配的健康對(duì)照者的血液樣本進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，抽動(dòng)障礙患者外周血T細(xì)胞中的CD3+和CD4+亞群的數(shù)量及CD4+/CD8+比值均顯著低于健康對(duì)照者；在抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin O, ASO）陽(yáng)性的抽動(dòng)障礙患者中，CD4+T細(xì)胞比例顯著低于ASO陰性的抽動(dòng)障礙患者。這些結(jié)果表明，T細(xì)胞數(shù)量和比例的異常與抽動(dòng)障礙相關(guān)聯(lián)，而鏈球菌感染可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)抽動(dòng)障礙患者的T細(xì)胞免疫異常。另一項(xiàng)針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的研究［22］發(fā)現(xiàn)，中、重度抽動(dòng)障礙患者激活的Treg細(xì)胞百分比顯著高于健康對(duì)照者。鑒于Treg細(xì)胞對(duì)免疫耐受的重要調(diào)控作用，它的改變會(huì)引起自身免疫反應(yīng)的變化，但是這種變化與抽動(dòng)障礙發(fā)病的關(guān)聯(lián)尚待闡明。

正常情況下，輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞）中的Th1和Th2細(xì)胞處于相對(duì)平衡狀態(tài)。侯曉君等［23］和高超等［24］均報(bào)道，抽動(dòng)障礙患兒體內(nèi)存在Th1/Th2細(xì)胞比例失衡，提示Th1/Th2細(xì)胞比例可作為診斷抽動(dòng)障礙的輔助指標(biāo)，而調(diào)控該T細(xì)胞比例的藥物可能具有干預(yù)抽動(dòng)障礙的潛力。

1.3 免疫效應(yīng)蛋白

細(xì)胞因子和免疫球蛋白是免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)蛋白，兩者的水平與抽動(dòng)障礙的發(fā)生息息相關(guān)。多項(xiàng)針對(duì)細(xì)胞因子的研究［20,25-26］發(fā)現(xiàn)，抽動(dòng)障礙患者血漿中TNF-α、白介素-12（interleukin-12,IL-12）、IL-6、IL-1β等促炎癥細(xì)胞因子的水平高于健康對(duì)照者，尤其是TNF-α和IL-12；與之相反，有研究［27］顯示，抽動(dòng)障礙患者血漿中的TNF-α和IL-1的水平低于健康對(duì)照者。這種不一致的研究結(jié)果可能是由于血漿細(xì)胞因子易受共病、藥物等因素的影響。有研究［28］發(fā)現(xiàn)，無(wú)共病的強(qiáng)迫癥患者血漿中TNF-α等多種細(xì)胞因子水平均顯著升高；Yeon等［29］在排除共病強(qiáng)迫癥以及服用藥物的影響之后證實(shí)，抽動(dòng)障礙患者血漿中TNF-α和IL-12水平顯著高于健康對(duì)照者，該研究結(jié)果進(jìn)一步支持TNF-α和IL-12這兩種促炎癥細(xì)胞因子水平的異常增高在抽動(dòng)障礙的發(fā)生中具有重要作用。

免疫球蛋白和補(bǔ)體常用來(lái)作為反映體液免疫的指標(biāo)，血清中其水平的高低與抽動(dòng)障礙是否有關(guān)尚存在爭(zhēng)議，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究仍有限。Landau等［30］對(duì)抽動(dòng)障礙兒童的免疫學(xué)檢查結(jié)果分析顯示，抽動(dòng)障礙組與健康對(duì)照組IgA、IgM和IgG水平無(wú)顯著差異，但I(xiàn)gE和IgG4水平顯著高于對(duì)照組；與之不一致的是Bos-Veneman等［31］發(fā)現(xiàn)抽動(dòng)障礙患者IgG3水平持續(xù)下降，且IgM有下降趨勢(shì)。這些變化是否與抽動(dòng)障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。

1.4 母體免疫

越來(lái)越多的證據(jù)表明母體免疫激活狀態(tài)與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)［32］。Jones等［33］研究發(fā)現(xiàn)，患有慢性甲狀腺炎的母親，其后代發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的概率增高?？赡艿臋C(jī)制是母體免疫激活影響了后代個(gè)體中控制神經(jīng)發(fā)育基因的表觀遺傳學(xué)，例如一些自身抗體會(huì)直接影響神經(jīng)突觸的形成［34］?；谇捌谘芯拷Y(jié)果，Jones等［35］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與患有自身免疫性神經(jīng)疾病兒童的母親和健康對(duì)照兒童的母親相比，抽動(dòng)障礙患兒母親的自身免疫病發(fā)病率更高。提示對(duì)炎癥和自身免疫病患者母體免疫激活狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，及在此基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)性的早期干預(yù)和預(yù)防，可能有利于降低后代抽動(dòng)障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 神經(jīng)免疫

作為正常腦發(fā)育的重要調(diào)節(jié)方式，神經(jīng)與免疫的相互作用日益受到重視。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦常駐的固有免疫細(xì)胞，在神經(jīng)精神疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活通常與炎癥、神經(jīng)元損傷和神經(jīng)變性有關(guān)?？贵w介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷本質(zhì)上可能是炎癥性的；自身抗體可能扮演著“神經(jīng)毒素”的角色，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元信號(hào)的損害。Baumgaertel等［36］對(duì)成年抽動(dòng)障礙患者的腦脊液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)寡克隆帶陽(yáng)性，表明鞘內(nèi)抗體合成，支持抽動(dòng)障礙的神經(jīng)免疫的假設(shè)；而該研究未能檢出特定自身抗體。Lennington等［37］對(duì)抽動(dòng)障礙患者大腦進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在抽動(dòng)障礙患者上調(diào)表達(dá)最明顯的基因中有一組與炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因；紋狀體組織中CD45+細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加與炎癥相關(guān)基因高表達(dá)相互印證；另外，在抽動(dòng)障礙患者下調(diào)表達(dá)最明顯的基因中有一組紋狀體中間神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄本，這與相同區(qū)域中膽堿能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的數(shù)量減少相一致。這一重要發(fā)現(xiàn)建立了抽動(dòng)障礙病理生理學(xué)中免疫紊亂和神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元事件的聯(lián)系，同時(shí)支持了以下推測(cè)：與其他神經(jīng)發(fā)育疾病類似，抽動(dòng)障礙發(fā)生可能涉及功能異常的免疫-神經(jīng)交互作用，最終導(dǎo)致控制不同行為域的大腦回路改變。

2 免疫治療

鑒于免疫紊亂與抽動(dòng)障礙的密切關(guān)聯(lián)，針對(duì)抽動(dòng)障礙的免疫治療受到廣泛關(guān)注。Perlmutter等［38］在對(duì)鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性神經(jīng)精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections, PANDAS）的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白能有效減輕由感染引發(fā)抽動(dòng)障礙的癥狀嚴(yán)重程度，且能維持1年。Frankovich等［39］對(duì)5例小兒急性發(fā)作性神經(jīng)精神綜合征（pediatric acute-onset neuropsychiatric syndromes, PANS）的回顧性研究表明，針對(duì)可能的病因，采用抗生素、免疫球蛋白及其他免疫治療，改善了患者的神經(jīng)精神癥狀。以上研究?jī)H僅局限于鏈球菌感染的抽動(dòng)障礙患者，免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)非鏈球菌感染抽動(dòng)障礙患者的可行性和療效有待進(jìn)一步研究。

另外，針對(duì)抗生素治療效果不佳的PANDAS患者，Demesh等［40］發(fā)現(xiàn)扁桃體切除術(shù)可顯著改善患者的神經(jīng)精神癥狀，提示扁桃體切除術(shù)可能是鏈球菌感染的抽動(dòng)障礙患者的一個(gè)治療選項(xiàng)。扁桃體是個(gè)免疫活性器官，含有大量淋巴組織，是經(jīng)常接觸細(xì)菌、病毒和食物抗原的部位，易遭受溶血性致病菌如鏈球菌等的感染。因此推測(cè)控制扁桃體炎癥，而不必切除扁桃體，也可能有利于改善PANDAS患者的癥狀。

針對(duì)T細(xì)胞異常的治療取得了顯著的療效。Li等［21］將58例抽動(dòng)障礙患者分為免疫指標(biāo)正常組和異常組；正常組采用硫必利或氟哌啶醇治療；異常組（主要是T細(xì)胞亞群）的44例患者分別采用單用免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德治療和匹多莫德聯(lián)合硫必利或氟哌啶醇治療；治療后采用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale global tic severity scale,YGTSS）進(jìn)行評(píng)估和免疫指標(biāo)測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用匹多莫德亞治療組患者的抽動(dòng)嚴(yán)重程度、T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子水平均有所改善。高超等［24］選取42例抽動(dòng)障礙（觀察組）患兒和42名健康兒童（正常對(duì)照組）進(jìn)行研究。觀察組在心理行為治療基礎(chǔ)上，予泰必利聯(lián)合可樂(lè)定透皮貼劑治療，治療前后分別評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度和細(xì)胞因子水平；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能有效改善抽動(dòng)障礙患者的癥狀，且Th1/Th2細(xì)胞平衡恢復(fù)到了正常對(duì)照的水平。這些治療實(shí)踐提示通過(guò)改善T細(xì)胞免疫失調(diào)狀態(tài)干預(yù)抽動(dòng)障礙的潛力。

中藥治療抽動(dòng)障礙也收到了良好的效果。天麻素具有平肝熄風(fēng)和解痙的作用。研究［41］發(fā)現(xiàn)，天麻素在體內(nèi)外對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的生物活性，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。Long［42-43］等利用3,3’-亞胺二丙腈誘導(dǎo)的抽動(dòng)障礙大鼠模型研究天麻素對(duì)抽動(dòng)障礙大鼠紋狀體炎癥和氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天麻素可顯著降低抽動(dòng)障礙大鼠的刻板印象評(píng)分。鉤藤主要用于治療心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，鉤藤堿是其主要的藥理成分。Long等［43］發(fā)現(xiàn)鉤藤堿能顯著降低抽動(dòng)障礙大鼠炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，并改變紋狀體中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/核因子κB［（brain-derived neurotrophic factor, BDNF/（nuclear factor-κB, NFκB）, BDNF/NF-κB］通路的表達(dá)水平。同樣采用3,3’-亞胺二丙腈誘導(dǎo)的抽動(dòng)障礙大鼠模型，Wang等［44］測(cè)試了中藥寧動(dòng)顆粒對(duì)抽動(dòng)障礙的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，灌胃服用寧動(dòng)顆粒8周后，模型大鼠的抽動(dòng)障礙癥狀顯著減輕。除了以上藥物，中藥中可有效調(diào)控免疫平衡的藥物還有很多，從中深入發(fā)掘更多、更好的抽動(dòng)障礙治療藥物值得期待。

3 小結(jié)

固有免疫和適應(yīng)性免疫的紊亂參與了抽動(dòng)障礙的發(fā)病過(guò)程，各種免疫紊亂與抽動(dòng)障礙發(fā)生的因果關(guān)系尚待明確，免疫紊亂促進(jìn)抽動(dòng)障礙發(fā)生的機(jī)制研究有待深化。針對(duì)免疫紊亂的免疫學(xué)治療取得了良好效果，也證實(shí)了免疫紊亂與抽動(dòng)障礙的密切關(guān)聯(lián)。在進(jìn)一步明確抽動(dòng)障礙病理的免疫學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)上，開發(fā)更有效、更特異的免疫治療策略和藥物值得期待。