張俊娣 劉兆華

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、卵巢多囊樣形態(tài)為基本特征的綜合征，目前病因尚不明確，容易合并肥胖、月經(jīng)紊亂、胰島素抵抗、不孕等，雖然肥胖并不是PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但肥胖在一定程度上會(huì)影響PCOS表型。本文采用2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)及有關(guān)肥胖專(zhuān)家針對(duì)亞太地區(qū)人口制定的體重指數(shù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，探討體重指數(shù)對(duì)接受促排卵治療的PCOS患者妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2020年1月在我科進(jìn)行來(lái)曲唑聯(lián)合HMG促排卵治療的295例患者。根據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)及有關(guān)肥胖專(zhuān)家制定的體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)分為4組：低體重組(<18.5 kg/m2)20 例；正常體重組[18.5 kg/m2≤體重指數(shù)(BMI)<23.0 kg/m2]120例；超重組(23.0 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)40例；肥胖組(BMI≥25.0 kg/m2)115例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS[1](包括：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)合并或僅存在高雄激素血癥的生化表現(xiàn)；③超聲提示每側(cè)卵巢均有≥直徑2～9 mm竇卵泡12個(gè)和(或)卵巢體積增加(>10 ml)；以上3條中滿(mǎn)足其中2條并需除外其他導(dǎo)致雄激素水平升高的病因)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<40歲；②子宮輸卵管造影顯示雙側(cè)輸卵管通暢或至少一條輸卵管通暢；③男方精液檢查結(jié)果示正?；蜉p度少、弱精子癥。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮畸形(如單角子宮、縱隔子宮)、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等子宮異常因素；②因輸卵管梗阻或輸卵管缺如等因素導(dǎo)致不孕；③既往病史提示患者有子宮內(nèi)膜異位癥、存在盆腔黏連、卵巢腫瘤或卵巢手術(shù)史；(4)合并肝腎功能異常、甲狀腺功能異常及糖尿病病史。

1.3 促排卵方法 月經(jīng)第5天開(kāi)始口服5 mg/d，共5 d。月經(jīng)第11～12天經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)有無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡及數(shù)目，開(kāi)始給予HMG肌內(nèi)注射，1次/d，根據(jù)卵泡大小情況調(diào)整使用劑量，最大劑量≤225 U/d。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡卵巢平均直徑≥18 mm時(shí)給予HCG 8 000 U肌內(nèi)注射誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)同房，注射HCG 48～72 h后，采用經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)患者優(yōu)勢(shì)卵泡是否已消失，必要時(shí)查血LH、E2、P水平協(xié)助判斷排卵。排卵后給予黃體酮膠囊 2粒 2次/d，口服，共14 d。排卵后14 d抽血化驗(yàn)HCG升高者(HCG>5IU/L)診斷為生化妊娠，排卵后4周超聲提示宮內(nèi)孕囊者為臨床妊娠，早期流產(chǎn)定義為妊娠12周之前的妊娠丟失。

1.4 基礎(chǔ)性激素及空腹血糖測(cè)定：患者于月經(jīng)第2～4天空腹抽血測(cè)定卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕激素(P)、抗苗勒氏管激素(AMH)、睪酮(T)、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)，采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance，IR)。

2 結(jié)果

2.1 4組激素水平比較 4組間E2水平有所不同，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；超重組、肥胖組與正常體重組比較，BMI越大，LH與FSH比值越小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且BMI越大，T和IR也越大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 4組激素水平及IR值比較

2.2 4組治療情況比較 4組間促排卵率有所不同，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組間生化妊娠率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率比較，低體重組與正常體重組比較臨床妊娠率較低，生化妊娠率及自然流產(chǎn)率更高，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肥胖組、超重組臨床妊娠率低于正常體重組，而生化妊娠率和自然流產(chǎn)率均高于正常體重組，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組PCOS患者妊娠結(jié)局比較 %

2.3 BMI與不同妊娠結(jié)局間logistic回歸分析 logistic回歸分析顯示，調(diào)整混雜因素后，BMI是影響PCOS患者自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.08,95%CI (1.01,1.17),P<0.05]。見(jiàn)表3。

表3 BMI與不同妊娠結(jié)局間logistic回歸分析

3 討論

PCOS是育齡期女性最常見(jiàn)的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常疾病[2]，也是導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕的最主要原因，92%～95%的無(wú)排卵性不孕患者被診斷為PCOS[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道肥胖與PCOS密切相關(guān)，PCOS不孕患者中40%～70%為超重或肥胖患者[4]，超重和肥胖患者發(fā)生PCOS的概率是正常體重者的4倍[5]，肥胖引起的胰島素抵抗和高胰島素血癥可影響下丘腦-垂體-卵巢軸，引起促性腺激素紊亂，對(duì)不孕患者生殖潛能存在負(fù)面作用[6]。

PCOS患者內(nèi)分泌代謝狀態(tài)與其BMI相關(guān)，隨著B(niǎo)MI的增加，PCOS患者內(nèi)分泌代謝異常的發(fā)生率隨之增加[7]。Lim等[7]研究顯示PCOS患者中超重或肥胖人群與正常體重者相比，其T、空腹血糖、血清胰島素及IR指數(shù)均較高。袁奔等[8]人認(rèn)為肥胖型PCOS患者卵泡質(zhì)量可能較正常體重者更差，因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)肥胖型患者中單卵泡E2水平更低。Cassar等[9]的一項(xiàng)Meta分析顯示，體重指數(shù)增加可以直接加重PCOS患者的胰島素抵抗程度。同時(shí)有研究表明即使內(nèi)臟脂肪量的增加也會(huì)增加胰島素水平和胰島素抵抗[10]，說(shuō)明肥胖與PCOS患者的胰島素抵抗有關(guān)。本研究顯示隨著體重指數(shù)的升高，T和IR值也逐漸升高，可能與肥胖與胰島素抵抗有關(guān)。肥胖可通過(guò)各種機(jī)制引起胰島素抵抗[11]，而胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥會(huì)增加卵巢和腎上腺素合成雄激素，進(jìn)而增加血清中T濃度；較高的雄激素水平和高胰島素血癥亦會(huì)抑制性激素結(jié)合蛋白(SHBG)合成，從而導(dǎo)致循環(huán)中游離T和E2的升高，增加循環(huán)中T和E2活性，后者負(fù)反饋抑制下丘腦及垂體的分泌，使循環(huán)中的FSH和LH下降。

有研究顯示，當(dāng)體脂率>22%，女性正常的月經(jīng)周期及生育功能才得以維持，當(dāng)脂肪含量降到一定閾值水平以下后，月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕等隨之升高[12]。本研究中低體重組臨床妊娠率、生化妊娠率及自然流產(chǎn)率較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。據(jù)此，本研究認(rèn)為低體重PCOS患者接受促排卵治療后可能獲得與正常體重PCOS患者同等的妊娠結(jié)局。另外，許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)不孕患者往往伴有肥胖或超重[13,14]。有研究報(bào)道肥胖女性發(fā)生無(wú)排卵、多毛癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[15]。肥胖是PCOS患者的特征性臨床表現(xiàn)之一，對(duì)患者的生殖功能產(chǎn)生負(fù)面影響[16]，使其出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、妊娠率降低及促排卵率降低。肥胖對(duì)PCOS患者妊娠結(jié)局的影響機(jī)制主要是影響下丘腦-垂體-卵巢軸，導(dǎo)致PCOS患者排卵功能障礙和月經(jīng)異常的主要原因[17]。肥胖在以月經(jīng)稀發(fā)和雄激素過(guò)多癥為特征的多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。肥胖增加了胰島素抵抗及 PCOS，另外PCOS 中雄激素生成增加導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪沉積，進(jìn)而加劇胰島素抵抗和高胰島素血癥，導(dǎo)致肥胖—胰島素抵抗—高雄激素血癥—肥胖惡性循環(huán)的產(chǎn)生[18]。

在關(guān)于丹麥不孕女性的隊(duì)列研究中證明了 BMI 的增加與生育率之間存在負(fù)相關(guān)[19]。值得注意的是，即使在沒(méi)有排卵功能障礙的情況下，肥胖女性也會(huì)出現(xiàn)生育力降低。美國(guó)一項(xiàng)包括 7 000 多名女性的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)過(guò)多的肥胖女性生育力下降[20]。而荷蘭一項(xiàng)包括超過(guò)3 000名月經(jīng)正常肥胖女性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMI 超過(guò) 29 kg/m2后，自然受孕的可能性呈線性下降。校正可能的混雜因素后，高BMI的女性每增加 1 kg/m2，妊娠率降低4%[21]。肥胖可能會(huì)延長(zhǎng)誘導(dǎo)排卵的治療時(shí)間，增加促性腺激素劑量，減少成熟卵泡和卵母細(xì)胞的數(shù)量，并增加周期取消率[22]。此外，肥胖可能對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。Esinler等[23]研究表明體重指數(shù)>30 kg/m2的不孕患者的成熟卵子數(shù)目明顯減少，提示肥胖是影響卵子成熟的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。受精、胚胎移植、植入和妊娠率與 BMI 的相關(guān)性較低，但肥胖會(huì)使取卵和胚胎移植程序更加困難[24]。研究表明，ART 周期中肥胖女性的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)這些研究的薈萃分析表明，無(wú)論采用何種受孕方法，BMI ≥25 kg/m2的女性流產(chǎn)率都顯著增加[21]。有學(xué)者研究顯示，肥胖患者多表現(xiàn)胰島素抵抗，由于減少子宮內(nèi)膜的黏附因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白I等原因?qū)е铝鳟a(chǎn)率升高[25,26]。本研究結(jié)果顯示：肥胖組、超重組臨床妊娠率低于正常體重組，而生化妊娠率和自然流產(chǎn)率均高于正常體重組，此研究結(jié)果與多數(shù)研究結(jié)果一致，體重指數(shù)升高給不孕患者促排卵帶來(lái)不利影響[27]。于艷松[28]發(fā)現(xiàn)PCOS患者通過(guò)適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)和控制飲食降低體重后，其生殖能力獲得一定程度的提高，同時(shí)代謝綜合征的發(fā)生率得到降低，從反面說(shuō)明體重指數(shù)過(guò)高不利于PCOS患者的生育能力。

綜上所述，高BMI是導(dǎo)致PCOS患者獲得不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立影響因素，對(duì)于肥胖的PCOS患者，通過(guò)調(diào)整生活方式、控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等方式科學(xué)減重后再進(jìn)行促排卵助孕治療可能有益于改善促排卵妊娠的結(jié)局。