孫曉寧

（柘城縣人民醫(yī)院 內(nèi)科，河南 商丘 476200）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病因復(fù)雜，隨著病情不斷發(fā)展，心功能不斷惡化，增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后［1－2］。因此，對(duì)CHF患者實(shí)施科學(xué)有效的治療措施至關(guān)重要。藥物是治療CHF患者常用方式，米力農(nóng)作為抗心力衰竭的藥物，能夠抑制磷酸二酯酶的合成，降低心臟負(fù)荷，改善心肌供血能力［3］。但有研究表明，部分患者經(jīng)米力農(nóng)治療后臨床癥狀無(wú)明顯改善甚至加重，預(yù)后情況較差［4］。因此，積極探尋相關(guān)指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)米力農(nóng)治療CHF患者的預(yù)后具有積極意義。血清胱抑素C（cystatin C，Cys－C）是一種低分子量非糖化堿性蛋白質(zhì)，是反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，還可通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、凝血功能及脂質(zhì)過(guò)氧化等途徑對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用［5］。C反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）為常見(jiàn)炎癥標(biāo)志物，已被證實(shí)與心血管疾病患者心肌組織炎癥狀態(tài)息息相關(guān)［6］。推測(cè)血清Cys－C、CRP可能與CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后存在一定聯(lián)系。鑒于此，本研究主要分析血清Cys－C、CRP水平與CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究方案經(jīng)柘城縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)，選取2018年1月至2021年1月柘城縣人民醫(yī)院收治的80例患者為本次研究對(duì)象，所有患者及其家屬已簽知情同意書(shū)。80例患者中男36例，女44例；年齡48～81（65.38±5.12）歲；入院時(shí)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Disease Assocation，NYHA）心功能分級(jí)［7］：Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)36例，Ⅳ級(jí)23例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①與第8版《內(nèi)科學(xué)》［8］中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且經(jīng)X線、二維超聲心動(dòng)圖檢查確診；②用藥療依從性較好，可配合研究；③NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；④在柘城縣人民醫(yī)院接受米力農(nóng)治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染性心內(nèi)膜炎、縮窄性心包炎等其他心臟疾病；②甲狀腺功能異常；③伴急性心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛；④肝、腎功能?chē)?yán)重不全；⑤合并肺癌、食管癌等惡性腫瘤疾病。

1.3 預(yù)后評(píng)估及分組方法 所有患者入院后均接受利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等常規(guī)對(duì)癥治療，并使用米力農(nóng)注射液（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133048）治療，負(fù)荷量為25～75μg·kg－1，10min內(nèi)緩慢靜脈注入，之后以0.25～1.0μg·kg－1·min－1靜脈滴注維持劑量，每日最大劑量不超過(guò)1.13 mg·kg－1，連續(xù)治療5 d。參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［9］評(píng)估患者治療效果作為短期預(yù)后觀察指標(biāo)：心功能恢復(fù)至Ⅰ級(jí)為治愈；心功能較治療前有改善，但未達(dá)到Ⅰ級(jí)為好轉(zhuǎn)；心功能無(wú)改善或加重則為無(wú)效。將治愈、好轉(zhuǎn)的患者納入預(yù)后良好組，將治療無(wú)效患者納入預(yù)后不良組。

1.4 主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 于患者入院次日抽取其清晨空腹?fàn)顟B(tài)5mL外周肘靜脈血，以2 500 r·min－1速度離心10 min，離心半徑為10 cm，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清CRP水平，應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定血清Cys－C水平，試劑盒均源自上海江萊生物科技有限公司，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，全部計(jì)量資料經(jīng)Shapiro－Wilk正態(tài)檢驗(yàn)；以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)；CHF患者血清Cys－C、CRP水平與米力農(nóng)治療預(yù)后的關(guān)系采用logistic回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）得到曲線下面積（area under the curve，AUC），檢驗(yàn)血清Cys－C、CRP水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC值＞0.9提示預(yù)測(cè)性能較高，0.71～0.90提示有一定預(yù)測(cè)性能，0.5～0.7提示預(yù)測(cè)性能較差，＜0.5表示無(wú)評(píng)估價(jià)值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 米力農(nóng)治療CHF患者預(yù)后情況 80例CHF患者經(jīng)米力農(nóng)治療后評(píng)估結(jié)果顯示，17例預(yù)后不良，占比21.25%（17／80）。

2.2 不同預(yù)后CHF患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 預(yù)后不良組血清Cys－C、CRP水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者其他資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后CHF患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 血清Cys－C、CRP水平與米力農(nóng)治療CHF患者預(yù)后關(guān)系回歸分析結(jié)果 將CHF患者預(yù)后情況作為因變量（1＝預(yù)后不良、0＝預(yù)后良好），將CHF患者血清Cys－C、CRP水平作為自變量（均為連續(xù)變量）；經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Cys－C、CRP過(guò)高表達(dá)與CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后不良的有關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 血清Cys－C、CRP水平與CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后關(guān)系的logistic回歸分析

2.4 血清Cys－C、CRP水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后的價(jià)值 將CHF患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量（1＝預(yù)后不良、0＝預(yù)后良好），將CHF患者血清Cys－C、CRP水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清Cys－C、CRP水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后的AUC值分別為0.808、0.734、0.810，均有一定預(yù)測(cè)性能，且以聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值更高。見(jiàn)表3。

表3 血清Cys－C、CRP水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后的價(jià)值

3 討論

米力農(nóng)作為治療CHF的一線藥物，屬于磷酸二酯酶抑制劑，患者服用后能夠促進(jìn)細(xì)胞膜鈣通道內(nèi)鈣離子內(nèi)流，還可作用于肌漿網(wǎng)并調(diào)節(jié)鈣的重吸收，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力，提高心輸出量的目的［10－11］。但吳剛等［12］研究表明，CHF患者經(jīng)米力農(nóng)治療后預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高，占26.90%。本研究中，80例CHF患者經(jīng)米力農(nóng)治療后評(píng)估，預(yù)后不良17例，占21.25%?？梢?jiàn)積極探尋相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)十分必要。

血清Cys－C又稱γ－微量蛋白，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，能夠參與多種炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，在心血管疾病及血管重建的過(guò)程中具有重要作用，是血管壁維持正常生理功能的必要因子［13－14］。血清CRP屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是肝臟在應(yīng)激狀態(tài)下生成的物質(zhì)，能夠加劇血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧［15－16］。因此，推測(cè)CHF患者血清Cys－C、CRP水平與米力農(nóng)治療預(yù)后可能有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組血清Cys－C、CRP水平均較預(yù)后良好組高，且經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清Cys－C、CRP過(guò)高表達(dá)可能是米力農(nóng)治療CHF患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素，說(shuō)明血清Cys－C、CRP過(guò)高表達(dá)與米力農(nóng)治療CHF患者預(yù)后不良存在一定聯(lián)系。分析原因可能為：血清Cys－C作為組織蛋白酶B抑制作用極強(qiáng)的抑制物，可通過(guò)調(diào)節(jié)抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，使得心肌細(xì)胞出現(xiàn)一系列改變，最終誘發(fā)心室重構(gòu)，心臟順應(yīng)性降低，使得CHF患者更易出現(xiàn)心肌纖維化，心功能較差，經(jīng)米力農(nóng)治療預(yù)后不佳［17－18］。CRP過(guò)高表達(dá)可促使心肌細(xì)胞異常增生及炎癥反應(yīng)，使動(dòng)脈粥樣硬化的生成速度加快，導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死；同時(shí)，CRP還會(huì)上調(diào)心肌細(xì)胞耗氧量，提高脂蛋白脂肪酶的活性，進(jìn)一步影響心肌細(xì)胞的代謝功能［19］。此外，CRP還會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體心肌細(xì)胞生成大量一氧化氮，使細(xì)胞對(duì)鈣離子的敏感度提高，進(jìn)而降低心肌細(xì)胞收縮能力，導(dǎo)致米力農(nóng)治療治療無(wú)效，預(yù)后較差［20］。為驗(yàn)證假說(shuō)，本研究繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清Cys－C、CRP水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后的AUC值分別為0.808、0.734、0.810，均有一定預(yù)測(cè)性能，且以聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值更高，這進(jìn)一步證實(shí)了血清Cys－C、CRP水平對(duì)CHF患者米力農(nóng)治療預(yù)后具有較大的影響。對(duì)此，建議臨床CHF患者接受米力農(nóng)治療前積極監(jiān)測(cè)其血清Cys－C、CRP水平變化情況，并據(jù)此及時(shí)調(diào)整治療方案以改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清Cys－C、CRP過(guò)高表達(dá)與米力農(nóng)治療CHF患者預(yù)后不良有關(guān)，未來(lái)臨床可考慮早期檢測(cè)CHF患者血清Cys－C、CRP水平，可能對(duì)米力農(nóng)治療CHF患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。