周琦琦，程麗穎，袁文華

（1.永城市人民醫(yī)院 兒科，河南 商丘 476600；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科重癥監(jiān)護(hù)室，河南 鄭州 450000）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）為臨床常見(jiàn)氣道高反應(yīng)性哮喘，多發(fā)于青少年及幼兒，其臨床癥狀不典型，與支氣管炎、呼吸道感染較為相似，因此臨床常出現(xiàn)誤診現(xiàn)象，導(dǎo)致病情持續(xù)發(fā)展，嚴(yán)重影響患兒身心發(fā)育、身體健康［1］。以往臨床常采用糖皮質(zhì)激素治療，其短期內(nèi)可有效改善臨床癥狀，但具有較多不良反應(yīng)，患者接受度較低。丙酸氟替卡松、沙丁胺醇近年來(lái)逐漸廣泛應(yīng)用于哮喘治療中，可直接作用于氣道病變部位，有效抑制炎癥因子在氣道內(nèi)聚集，舒張氣道平滑肌，擴(kuò)張支氣管，解除氣道痙攣，從而緩解臨床癥狀［2－3］。相關(guān)研究表明，CVA患兒機(jī)體維生素D3水平較低，易引起免疫調(diào)節(jié)失衡，提高氣道炎癥及高反應(yīng)性，因此，治療同時(shí)給予維生素D3具有重要意義［4］。本研究選取永城市人民醫(yī)院CVA患兒，旨在探討維生素D3聯(lián)合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取永城市人民醫(yī)院2019年8月至2020年8月收治的86例CVA患兒，根據(jù)就診序號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組（試驗(yàn)組43例、參照組43例），其中參照組男25例，女18例；年齡5～12（8.35±2.14）歲；體質(zhì)量指數(shù)12.49～15.38（13.63±0.25）kg·m－2；病程3～9（5.88±1.53）個(gè)月。試驗(yàn)組男23例，女20例；年齡4～13（8.22±2.06）歲；體質(zhì)量指數(shù)12.25～15.54（13.58±0.31）kg·m－2；病程4～10（5.94±1.48）個(gè)月。兩組一般資料（性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)永城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②年齡＞3歲；③可堅(jiān)持按本研究方案治療；④家屬簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他呼吸系統(tǒng)疾??；②合并其他慢性疾??；③治療前接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療；④有嚴(yán)重精神障礙無(wú)法配合；⑤對(duì)本研究藥物過(guò)敏；⑥臨床資料不完整；⑦合并其他惡性腫瘤。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)治療 均給予兩組抗感染、鎮(zhèn)靜、吸氧及維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。

1.3.2 參照組 接受丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治療。丙酸氟替卡松（奧銳特藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20083087），霧化吸入，每次500μg，每日1次；沙丁胺醇（上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20153141），霧化吸入，每次5.0 mg，每日3次。用藥后均進(jìn)行漱口處理。連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3.3 試驗(yàn)組 在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D3（四川省玉鑫藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20065982）治療，口服，每次600 IU，每日1次。連續(xù)治療1個(gè)月。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)效：治療1個(gè)月后患兒咳嗽、喘息、肺部啰音等臨床癥狀無(wú)顯著改善，甚至加重，呼氣峰值流速（peak expiratory flow，PEF）升高＜15%。有效：治療1個(gè)月后患兒咳嗽、喘息、肺部啰音等臨床癥狀有所改善，15%≤PEF升高＜25%。顯效：治療1個(gè)月后患兒咳嗽、喘息、肺部啰音等臨床癥狀顯著改善，25%≤PEF升高＜35%。痊愈：治療1個(gè)月后患兒咳嗽、喘息、肺部啰音等臨床癥狀基本消失，PEF升高≥35%。痊愈例數(shù)、顯效例數(shù)、有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比為治療總有效率。

1.5 觀察指標(biāo) （1）統(tǒng)計(jì)比較兩組治療總有效率。（2）統(tǒng)計(jì)比較兩組治療前、治療1個(gè)月后肺功能指標(biāo)［用力肺活量（forward voice channel，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、PEF、最大呼氣中段流量（maximum mid expiratory flow，MMEF）］水平。（3）分別采集兩組治療前、治療1個(gè)月后空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血液5 mL，經(jīng)離心半徑8 cm，3 500 r·min－1離心10 min后，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)兩組血清炎癥因子［白細(xì)胞介素－5（interleukin－5，IL－5）、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）］及25－羥基維生素D3［25－（OH）－D3］水平進(jìn)行檢測(cè)。（4）分別采集兩組治療前、治療1個(gè)月后空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，置于抗凝管中，采用BD FACS600全自動(dòng)流式細(xì)胞儀對(duì)兩組T淋巴細(xì)胞亞群（CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋）水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料頻數(shù)和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較 與參照組治療總有效率相比，試驗(yàn)組較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療總有效率比較［n（%）］

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較 兩組治療前FVC、FEV1、PEF、MMEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與參照組相比，治療1個(gè)月后試驗(yàn)組FVC、FEV1、PEF、MMEF較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前相比，a P＜0.05；FVC為用力肺活量；FEV1為第1秒用力呼氣容積；PEF為呼氣峰值流速；MMEF為最大呼氣中段流量。

組別 例數(shù)FVC／L治療前 治療1個(gè)月后／L治療前 治療1個(gè)月后FEV1 PEF／（L·s－1）MMEF／（L·s－1）個(gè)月后試驗(yàn)組 43 2.53±0.33 3.64±0.48a 1.34±0.17 3.24±0.25a 2.12±0.38 3.85±0.78a 1.45±0.32 2.31±0.68治療前 治療1個(gè)月后治療前 治療1 a參照組 43 2.56±0.31 3.12±0.39a 1.37±0.19 2.68±0.22a 2.14±0.41 2.83±0.62a 1.48±0.35 1.85±0.49a t 0.435 5.513 0.772 11.027 0.235 6.713 0.415 3.5 99 P 0.665 ＜0.001 0.443 ＜0.001 0.815 ＜0.001 0.679 ＜0.001

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較 兩組治療前IL－5、TNF－α、IgE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與參照組相比，治療1個(gè)月后試驗(yàn)組血清IL－5、TNF－α、IgE水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（±s，ng·L－1）

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（±s，ng·L－1）

注：與同組治療前相比，a P＜0.05；IL－5為白細(xì)胞介素－5；TNF－α為腫瘤壞死因子－α；IgE為免疫球蛋白E。

組別 例數(shù)IL－5治療前 治療1個(gè)月后TNF－α個(gè)月后試驗(yàn)組43 145.34±18.26 112.53±16.84a 128.54±27.53 92.57±24.86a 252.72±32.58 194.57±26.48治療前 治療1個(gè)月后IgE治療前 治療1 a參照組43 145.73±18.24 126.42±17.38a 128.76±27.38 115.38±25.42a 253.14±32.34 224.86±28.43a t 0.099 3.764 0.037 4.207 0.060 5.112 P 0.921 ＜0.001 0.970 ＜0.001 0.952 ＜0.001

2.4 兩組T細(xì)胞亞群及25－（OH）－D3水平比較 兩組治療前CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋及25－（OH）－D3水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與參照組相比，治療1個(gè)月后試驗(yàn)組CD4＋、CD4＋／CD8＋水平較低，CD8＋、25－（OH）－D3水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組T細(xì)胞亞群及25－（OH）－D3水平比較（±s）

表4 兩組T細(xì)胞亞群及25－（OH）－D3水平比較（±s）

注：與同組治療前相比，a P＜0.05；25－（OH）－D3為25－羥基維生素D3。

組別 例數(shù) CD4＋／%治療前 治療1個(gè)月后CD8＋CD4＋／CD8＋25－（OH）－D3／（mol·L－1）／%治療前 治療1個(gè)月后個(gè)月后試驗(yàn)組 43 46.58±8.75 35.72±6.58a 23.74±4.36 27.83±5.17a 1.96±0.38 1.28±0.23a 52.34±9.52 72.47±13.25治療前 治療1個(gè)月后治療前 治療1 a參照組 43 46.32±8.68 42.38±7.26a 23.69±4.31 25.32±4.86a 1.94±0.36 1.67±0.33a 52.37±9.48 63.18±11.86a t 0.138 4.457 0.054 2.319 0.251 6.358 0.015 3.42 6 P .001 0.890 ＜0.001 0.958 0.023 0.803 ＜0.001 0.988 ＜0

3 討論

CVA多發(fā)于青少年及兒童人群，臨床癥狀多表現(xiàn)為持續(xù)性劇烈干咳，患兒氣道存儲(chǔ)器為慢性炎癥反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制多與患兒高敏感性、神經(jīng)調(diào)節(jié)及外界環(huán)境干擾因素有關(guān)，可引起患兒不同程度的氣道痙攣，給患兒身心健康帶來(lái)較大影響，因此，臨床治療時(shí)應(yīng)以降低氣道炎癥、舒張支氣管、解除氣道痙攣為原則［6］。

以往臨床對(duì)于CVA常采用吸入激素類(lèi)藥物治療，其短期內(nèi)可迅速緩解患兒臨床癥狀，但長(zhǎng)期使用會(huì)影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，引起骨質(zhì)疏松等。丙酸氟替卡松為目前臨床治療CVA常用藥物，可直接作用于氣道炎癥部位，降低氣道炎癥反應(yīng)，舒張支氣管，從而緩解臨床癥狀［7］。沙丁胺醇為β受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物，可有效擴(kuò)張氣道，減小血管通透性，同時(shí)可提高氣道黏液纖毛對(duì)氣道內(nèi)異物的清除率，抑制炎癥因子釋放，從而縮短呼吸困難等臨床癥狀消失時(shí)間，但其藥效持續(xù)時(shí)間較短，需聯(lián)合其他藥物治療，以提高治療效果［8］。維生素D3在體內(nèi)以25－（OH）－D3形式存在，可參與兒童鈣磷代謝及免疫功能調(diào)節(jié)，有助于抑制呼吸道炎癥［9］。IgE為變態(tài)反應(yīng)主要遞質(zhì)，多由呼吸道層淋巴B細(xì)胞合成分泌，與氣道變態(tài)反應(yīng)有著緊密聯(lián)系；IL－5可刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖分化，提高其活性，從而促進(jìn)氣道炎癥發(fā)生；TNF－α對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，可直接參與哮喘炎癥反應(yīng)中［10－11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療總有效率及治療1個(gè)月后肺功能指標(biāo)優(yōu)于參照組，血清炎癥因子水平低于參照組，說(shuō)明采用維生素D3聯(lián)合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治療CVA患兒效果顯著，可有效促進(jìn)肺功能恢復(fù)，改善機(jī)體血清炎癥因子水平。分析其原因可能在于25－（OH）－D3可與特異性球蛋白結(jié)合，提高氣道細(xì)胞抗性多肽表達(dá)量，抑制氣道上皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，促使免疫細(xì)胞啟動(dòng)應(yīng)答；丙酸氟替卡松、沙丁胺醇可舒張支氣管，緩解氣道平滑肌痙攣，從而改善臨床癥狀［12－13］。

相關(guān)研究表明，CVA患兒機(jī)體25－（OH）－D3水平較低，而25－（OH）－D3水平可間接影響免疫調(diào)節(jié)［14］。CD4＋、CD8＋水平可反映免疫功能的強(qiáng)弱，其水平異?？芍率姑庖哒{(diào)節(jié)失衡，直接參與患兒CVA的發(fā)生［15］。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后試驗(yàn)組T淋巴細(xì)胞及25－（OH）－D3水平較高，說(shuō)明維生素D3聯(lián)合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治療可有效促進(jìn)CVA患兒免疫功能及25－（OH）－D3水平改善。

綜上可知，維生素D3聯(lián)合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治療CVA患兒效果顯著，可有效促進(jìn)患兒肺功能及免疫功能恢復(fù)，抑制氣道炎癥發(fā)生。