古晨陽(yáng)，李英

（河南省人民醫(yī)院豫東分院／民權(quán)縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 商丘 476800）

癲癇（epilepsy，EP）與其他常見的腦部疾?。X損傷、卒中）相同，常合并認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI），可導(dǎo)致患者注意力輕微減退甚至出現(xiàn)嚴(yán)重性記憶受損，降低其日常生活能力，加重生活負(fù)擔(dān)［1］。因而，早期評(píng)估EP患者M(jìn)CI情況具有必要性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的失衡是EP患者發(fā)病的重要機(jī)制之一［2］。而細(xì)胞因子是神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的重要信息載體，過(guò)度激活時(shí)可導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的活性氧自由基，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致MCI［3］。白細(xì)胞介素－1β（interleukin－1β，IL－1β）是重要的細(xì)胞因子，可通過(guò)增加腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)神經(jīng)毒物等過(guò)程，損傷人腦海馬、前額葉等相關(guān)區(qū)域，損傷神經(jīng)功能［4］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，在內(nèi)外刺激下，HMGB1可由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放至細(xì)胞外環(huán)境中，與其受體相結(jié)合刺激核轉(zhuǎn)錄因子κB通路引起炎癥反應(yīng)，循環(huán)中炎癥因子可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，抑制神經(jīng)干細(xì)胞增殖，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞凋亡，影響神經(jīng)功能［5］。唐文等［6］研究證實(shí)，血清細(xì)胞因子水平與EP患者的認(rèn)知功能密切相關(guān)。由此推測(cè)，血清IL－1β、HMGB1水平可能與EP患者M(jìn)CI存在一定的聯(lián)系?；诖耍狙芯恐荚谟^察血清IL－1β、HMGB1水平在EP患者中的表達(dá)，并分析二者與患者M(jìn)CI情況的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院豫東分院／民權(quán)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取2018年7月至2021年7月民權(quán)縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的103例EP患者為研究對(duì)象。103例患者中男58例，女45例；年齡29～52（38.03±1.88）歲；病程2.5～8.0（5.38±0.50）a；受教育程度初中及以下16例，中專及高中44例，大專及以上43例；EP發(fā)作類型全面性發(fā)作18例，局灶性發(fā)作82例，局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作3例；近1 a發(fā)作頻率3.0～8.0（5.37±0.36）次；間歇期腦電圖結(jié)果未見異常50例，背景活動(dòng)異常（不伴異常放電）43例，癇樣放電10例；使用抗EP藥物數(shù)量未服藥1例，單藥89例，2種聯(lián)合12例，3種及以上聯(lián)合1例。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①EP符合《臨床診療指南：癲癇分冊(cè)（2015年修訂版）》［7］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，突然發(fā)作，可表現(xiàn)為抽搐、痙攣、昏厥、兩眼發(fā)直、凝視等臨床癥狀，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特征，且經(jīng)腦電圖、肌電圖等檢查確診；②意識(shí)清晰，可配合本次研究，且聽力、語(yǔ)言功能正常；③血常規(guī)、凝血功能及肝、腎功能檢查正常；④家屬簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱腦外傷、腦腫瘤、腦卒中等疾?。虎诎橛袊?yán)重軀體疾??；③合并焦慮、抑郁等精神疾??；④近期服用其他（抗EP藥物除外）可能影響認(rèn)知功能的藥物；⑤溝通障礙；⑥合并阿爾茨海默病、帕金森病等可引起MCI的疾病；⑦合并急慢性感染性疾病。

1.3 評(píng)估方法

1.3.1 臨床資料調(diào)查方法 設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，詢問(wèn)并填寫患者基線資料，包括性別（男、女）、年齡、病程、受教育程度（初中及以下、中專及高中、大專及以上）、EP發(fā)作類型（全面性發(fā)作、局灶性發(fā)作、局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作，參照《臨床診療指南：癲癇分冊(cè)（2015年修訂版）》［7］進(jìn)行評(píng)估）、近1 a發(fā)作頻率、間歇期腦電圖結(jié)果［未見異常、背景活動(dòng)異常（不伴異常放電）、癇樣放電］、使用抗EP藥物數(shù)量（未服藥、單藥、2種聯(lián)合、3種及以上聯(lián)合）等。

1.3.2 MCI評(píng)估方法 入院時(shí)，臨床工作者采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（mini－mental state examination，MMSE）［8］評(píng)估患者M(jìn)CI情況，該量表共5個(gè)項(xiàng)目（定向能力、記憶能力、注意力和計(jì)算能力、語(yǔ)言能力、回憶的能力），包括30個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題得分為0（回答錯(cuò)誤）或1（回答正確），總分0～30分。MMSE評(píng)分＜27分表示存在MCI，并納入MCI組；MMSE評(píng)分≥27分表示無(wú)MCI，并納入非MCI組。

1.3.3 血清IL－1β、HMGB1檢測(cè)方法 取患者空腹外周肘靜脈血3 mL，以3 500 r·min－1速率離心15 min，離心半徑為13.5 cm，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL－1β、HMGB1水平，試劑盒選自上海藍(lán)基生物科技有限公司；相關(guān)操作需嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro－Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，若期望值＜5，采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；經(jīng)logistic回歸分析檢驗(yàn)血清IL－1β、HMGB1與EP患者M(jìn)CI的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 103例EP患者M(jìn)CI評(píng)估情況 經(jīng)評(píng)估，103例EP患者中有44例存在MCI，占42.72%（44／103）；非MCI為59例，占57.28%（59／103）。

2.2 MCI組、非MCI組EP患者血清IL－1β、HMGB1水平及基線資料 MCI組近1 a發(fā)作頻率、血清IL－1β、HMGB1水平均高于非MCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MCI組、非MCI組EP患者血清IL－1β、HMGB1水平及基線資料比較

2.3 血清IL－1β、HMGB1水平與EP患者M(jìn)CI關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果 將血清IL－1β、HMGB1水平作為自變量（均為連續(xù)變量），將EP患者M(jìn)CI情況作為因變量（MCI＝1，非MCI＝0），經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL－1β、HMGB1過(guò)表達(dá)與EP患者M(jìn)CI有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 血清IL－1β、HMGB1水平與EP患者M(jìn)CI的關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

MCI是影響EP患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素之一，早期干預(yù)可延緩患者認(rèn)知障礙的進(jìn)展，維持患者基本的認(rèn)知功能，有助于改善患者的生活質(zhì)量［9］。因此，早期識(shí)別EP患者的MCI情況，對(duì)改善患者的認(rèn)知障礙及遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。

EP患者發(fā)生MCI的機(jī)制較為復(fù)雜，與氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)免疫失衡等密切相關(guān)，當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)可導(dǎo)致腦組織缺血低氧，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，釋放大量的炎癥因子、自由基等，炎癥因子與自由基的堆積可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及膠質(zhì)增生，引起海馬結(jié)構(gòu)的改變；海馬是情感、學(xué)習(xí)及記憶等許多高級(jí)認(rèn)知功能活動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)的異常可導(dǎo)致EP患者出現(xiàn)MCI［10－11］。血清IL－1β為前炎癥細(xì)胞因子，可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)直接影響神經(jīng)元活動(dòng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，同時(shí)可促進(jìn)其他炎癥因子釋放，增加外周巨噬細(xì)胞含量，激活膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生興奮性毒素，引起海馬結(jié)構(gòu)異常變化，進(jìn)而可能造成MCI［12］。血清HMGB1在病理狀態(tài)下（EP、創(chuàng)傷、腦出血）可啟動(dòng)免疫應(yīng)答，通過(guò)作用于特異性受體增加炎癥反應(yīng)，并通過(guò)體液與神經(jīng)通路傳到大腦，激活膠質(zhì)細(xì)胞，從而在腦內(nèi)產(chǎn)生炎癥因子，損傷神經(jīng)元，從而引起MCI［13］。

本研究結(jié)果顯示，較非MCI組，MCI組血清IL－1β、HMGB1水平較高，初步提示了血清IL－1β、HMGB1水平可能與EP患者M(jìn)CI存在一定的關(guān)系，且經(jīng)一步經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清IL－1β、HMGB1過(guò)表達(dá)與EP患者M(jìn)CI有關(guān)，證實(shí)血清IL－1β、HMGB1過(guò)表達(dá)與EP患者M(jìn)CI密切相關(guān)。分析其原因可能是，血清IL－1β、HMGB1均參與炎癥反應(yīng)，而炎癥因子可破壞血腦屏障的完整性，通過(guò)調(diào)節(jié)趨化因子單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1在海馬體中的表達(dá)，促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及膠質(zhì)增生，進(jìn)而引起腦損傷，誘發(fā)認(rèn)知障礙［14］。其中血清IL－1β過(guò)表達(dá)能釋放多種細(xì)胞因子、促炎因子，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，增加海馬神經(jīng)元興奮毒性及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加重EP發(fā)作過(guò)程中的腦損傷，導(dǎo)致MCI［15］。血清HMGB1過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌IL－1β、IL－6等多種炎癥因子，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成大腦炎癥細(xì)胞因子浸潤(rùn)、神經(jīng)元損傷等，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變［16］。此外，血清IL－1β、HMGB1過(guò)表達(dá)可破壞血腦屏障，激活膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)旁分泌或自分泌激活I(lǐng)L－1／Toll樣受體信號(hào)通路，引起N－甲基－D－天冬氨酸受體誘發(fā)鈣離子釋放，使細(xì)胞外鈣離子增多，造成神經(jīng)元興奮性增高或神經(jīng)元損傷，降低驚厥閾值，可導(dǎo)致EP反復(fù)發(fā)作，不斷加重病情，進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷，引起MCI［17－18］。但本研究未對(duì)EP患者血清IL－1β、HMGB1水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，二者與EP患者M(jìn)CI的因果關(guān)系還需進(jìn)一步探討。此外，EP的反復(fù)發(fā)作可能導(dǎo)致腦內(nèi)白質(zhì)、灰質(zhì)進(jìn)行性萎縮，導(dǎo)致海馬不斷萎縮，進(jìn)而引起認(rèn)知障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生、未發(fā)生MCI的EP患者近1 a發(fā)作頻率存在差異，但本研究未進(jìn)行展開分析，這也是本研究的局限性，在今后的研究中可對(duì)EP發(fā)作頻率與MCI的關(guān)系進(jìn)行分析，以不斷完善本研究結(jié)果。

綜上所述，血清IL－1β、HMGB1過(guò)表達(dá)與EP患者M(jìn)CI密切相關(guān)，二者過(guò)表達(dá)提示患者存在MCI的風(fēng)險(xiǎn)較高，未來(lái)臨床可考慮早期監(jiān)測(cè)血清IL－1β、HMGB1水平，可能對(duì)評(píng)估EP患者M(jìn)CI情況具有積極意義。