李佳卓 王玉丹 隋艷波 張鴻婷 鄒國良 郭丹丹

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟病發(fā)展到終末期出現(xiàn)的一系列臨床綜合征[1]。雖然現(xiàn)代治療的理念和手段不斷完善，但再入院率和死亡率仍然很高[2]。CHF 患者5 年病死率甚至可達50%以上[3]。有文獻表明西藥堅持干預(yù)可提高心力衰竭死亡率和再入院率[4]。中醫(yī)在穩(wěn)定病情、改善心功能、提高生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢。在治療CHF 上中醫(yī)把辨證論治和整體觀念相結(jié)合，《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[5]指出CHF 的核心病機是虛、瘀、水，其主要治法為益氣溫陽、活血利水[6]。CHF 對應(yīng)中醫(yī)學(xué)中的“喘咳”“心水”“水腫”等病名。其病機為心氣虛日久累及陽氣，導(dǎo)致心陽虛，常伴有脾腎陽虛；氣虛推動無力，津液停聚；氣虛血液循行無力，陽虛寒凝，瘀血內(nèi)阻；血不利則為水，水病及血，瘀水相互膠結(jié)轉(zhuǎn)化[7]。其主要治法為益氣溫陽、活血利水[8]。目前已有多篇益氣溫陽、活血利水法治療CHF 的系統(tǒng)評價，根據(jù)結(jié)果可對臨床療效進行評價，并有助于制訂相關(guān)的臨床指南和規(guī)范[9]。而系統(tǒng)評價再評價則是對系統(tǒng)評價證據(jù)進行綜合，所涵蓋的信息量更廣，同時臨床實用性更強[10]。結(jié)合已發(fā)表的益氣溫陽、活血利水治療CHF 的系統(tǒng)評價，其方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量的可靠性尚不清楚，為保證使用所得證據(jù)的正確性，需開展系統(tǒng)評價再評價[11]。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)椎

1.1.1 研究類型 基于隨機對照試驗的中英文meta 分析或系統(tǒng)評價。

1.1.2 研究對象 符合美國心臟病協(xié)會紐約分級標(biāo)準確診的CHF 患者，不限制患者的性別、年齡、病程等。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：采用益氣溫陽、活血利水類中藥（無論單用或聯(lián)用西藥治療）；對照組：西藥常規(guī)治療或空白對照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①臨床綜合療效；②左室射血分數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)：①左室舒張末期內(nèi)徑；②血漿N-末端腦鈉肽前體；③腦鈉肽；④6 min 步行距離；⑤不良反應(yīng)。

1.2 文獻排除標(biāo)準

①重復(fù)發(fā)表的文獻；②文獻類型為系統(tǒng)評價再評價；③系統(tǒng)評價中缺少主要結(jié)局指標(biāo)；④動物實驗研究；⑤干預(yù)措施為其他中醫(yī)治法。

1.3 文獻檢索策略

文獻檢索以“益氣溫陽”“活血利水”與“慢性心力衰竭”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”和“meta 分析”“系統(tǒng)評價”“薈萃分析”分別組合為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫。以invigorate qi，warm yang，promote blood circulation and induce diuresis，chronic heart failure，systematic review，meta analysis 檢 索PubMed、Corchrane Library 數(shù)據(jù)庫。檢索期限均為建庫至2020 年12 月。

1.4 文獻篩選和資料提取

由兩位評價員在中英文數(shù)據(jù)庫中檢索，通過瀏覽標(biāo)題及摘要進行初步篩選，然后去除重復(fù)文獻；對于滿足納入標(biāo)準的文獻下載全文，再次刪除不符合的文獻，篩選過程中存在爭議時，與第3 位評價員商議后決定。資料提取內(nèi)容主要包括：①基本信息，包括作者、文獻發(fā)表的時間；②系統(tǒng)評價中納入文獻的數(shù)量、納入的樣本量、干預(yù)措施、療程偏倚風(fēng)險評價工具；③系統(tǒng)評價中合并分析的結(jié)果，提取各個結(jié)局指標(biāo)定性或定量的分析結(jié)果。

1.5 評價方法

由兩位評價員獨立使用AMSTAR2 量表[12]對納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，用GRADE 分級[13]對納入文獻的證據(jù)質(zhì)量進行分級，再進行相互校對，存在爭議時，與第3 位評價員商議后決定。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻207 篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫84 篇、萬方數(shù)據(jù)庫78 篇、維普數(shù)據(jù)庫45 篇、Corchrane Library、PubMed 數(shù)據(jù)庫均是0 篇，在剔重、挑選后最終納入14 個系統(tǒng)評價[14-27]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

AMSTAR2 評價結(jié)果顯示7 個條目報告較為完整（≥70%），分別是條目1（100%）、條目4（100%）、條目8（79%）、條目9（100%）、條目11（100%）、條目13（86%）和條目15（93%）。而條目2、條目3、條目7、條目10 和條目16 無納入研究報告。其他條目均＜70%。詳細結(jié)果見表2。

表2 AMSTAR2 質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 臨床綜合療效結(jié)果見表3，益氣溫陽、活血利水法聯(lián)合西藥常規(guī)治療與常規(guī)治療相比在提高整體療效方面更有優(yōu)勢。其中研究[17，19，23-24，27]證據(jù)級別為中等質(zhì)量，研究[14-15，18，20-22，26]證據(jù)級別為低質(zhì)量，研究[16]證據(jù)級別為極低質(zhì)量。左室射血分數(shù)結(jié)果見表4，采用益氣溫陽、活血利水法聯(lián)合西藥常規(guī)治療與常規(guī)治療相比有更好的療效。其中研究[15，17，19，23，25，27]證據(jù)級別為低質(zhì)量，研究[14，16，18，20-22，24，26]證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量。

表3 臨床綜合療效的meta 分析和GRADE 分級結(jié)果

表4 左室射血分數(shù)的meta 分析和GRADE 分級結(jié)果

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo) 次要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量評價見表5。中等質(zhì)量有2 個，提示采用益氣溫陽、活血利水法聯(lián)合西藥治療在改善左室舒張末期內(nèi)徑方面優(yōu)于單純的西醫(yī)治療。低質(zhì)量和極低質(zhì)量都顯示兩組結(jié)果有差異，在4 個結(jié)局指標(biāo)中益氣溫陽、活血利水法聯(lián)合西醫(yī)治療均優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療。在不良反應(yīng)方面未進行評價，其中5 篇納入的研究對不良反應(yīng)進行了描述分析。

表5 按GRADE 分級的次要結(jié)局指標(biāo)比較

3 討論

CHF 是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，患者的生存率顯著增加，同時導(dǎo)致CHF 發(fā)病率的上升。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為其發(fā)病機制主要是神經(jīng)體液代償機制，即交感神經(jīng)興奮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而加速心率，增加心排血量，但同時加重了對心肌的損傷，促發(fā)心肌重構(gòu)[28]。對CHF 的治療主要是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過分激活，治療效果顯著，但并不持久，容易產(chǎn)生耐藥性。中醫(yī)認為CHF 的病機可用“虛”“瘀”“水”，心氣不足則血瘀，血瘀則水停心下致喘咳水腫[29]。治療心力衰竭以益氣溫陽、活血利水為原則[30]，取得了一定療效。根據(jù)所納入的文獻顯示，用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 在臨床總有效率、提高左室射血分數(shù)、改善6 min 步行距離以及降低血漿N-末端腦鈉肽前體方面優(yōu)于西藥常規(guī)治療，為臨床運用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 提供了參考。

用AMSTAR2 量表對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價的過程中發(fā)現(xiàn)以下幾點問題：①前期研究方案嚴重缺失，納入的14 篇系統(tǒng)評價均未報道研究方法是否在實施前就已確定，以及是否與計劃書不一致的情況，AMSTAR2 要求提前注冊或發(fā)表研究計劃并按計劃書實施可降低偏倚風(fēng)險。②文獻檢索不全面，50%的文獻檢索未補充檢索灰色文獻、參考文獻以及咨詢專家等，降低了其科學(xué)性與嚴謹性。③納入的14 篇文獻均未提供排出文獻的清單，部分文獻提供了排出理由，但未提供排出文獻的清單。④均未報道系統(tǒng)評價納入研究的資金來源，未考慮基金資助對隨機對照試驗結(jié)果的影響。⑤忽視了單個研究偏倚風(fēng)險對meta分析結(jié)果的影響，未調(diào)查存在的偏倚風(fēng)險對總效應(yīng)的影響。⑥未報道任何潛在的利益沖突，讓使用者不能了解利益沖突對結(jié)果的影響。

使用GRADE 系統(tǒng)對納入的14 篇研究的7 個結(jié)局指標(biāo)進行評價，選用臨床綜合療效和左室射血分數(shù)為主要評價指標(biāo)。剩下的為次要結(jié)局指標(biāo)。7 個結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果都對益氣溫陽、活血利水法療效給予肯定，顯示采用益氣溫陽、活血利水法聯(lián)合西藥比單純的常規(guī)西藥治療更有優(yōu)勢。但按照GRADE 系統(tǒng)中提供的評價標(biāo)準，導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量降級的主要因素在于偏倚風(fēng)險，納入的原始文獻在隨機、盲法、分配隱藏和隨訪等方面未進行明確的描述，造成系統(tǒng)評價的局限性很高，進而導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量的降低。另外異質(zhì)性和不精確性也一定程度上影響著證據(jù)質(zhì)量，使證據(jù)質(zhì)量下降。

本研究的局限性：①目前用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 的系統(tǒng)評價文獻數(shù)量少，且納入的文獻在評價方法和證據(jù)質(zhì)量方面存在不足，降低了可信度。②本次研究納入了中、英文文獻，但未檢索到相關(guān)的灰色文獻，增加偏倚產(chǎn)生的可能。③評價人員按照評價標(biāo)準進行評價的過程中存在主觀性，可能產(chǎn)生偏倚進而影響評價結(jié)果。

總之，用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 可提高臨床療效，但方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量偏低，降低了研究結(jié)果的可信度，建議今后進行高質(zhì)量大樣本量的原始研究，得到更可靠的臨床證據(jù)；同時在撰寫系統(tǒng)評價時嚴格根據(jù)AMSTAR2 量表、GRADE 評分進行評價，以提高研究結(jié)果的推薦級別。