肖麗濤 徐鳴浩 王艷春 朱婷燕 李全紅 楊小濤

1.昆明市兒童醫(yī)院感染科，云南昆明 650228；2.昆明市兒童醫(yī)院急診科，云南昆明 650228；3.昆明市兒童醫(yī)院藥劑科，云南昆明 650228

結(jié)核病傳染性強(qiáng)，對人類健康特別是兒童造成了極大的危害，2017 年世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報告顯示：新發(fā)兒童結(jié)核病患者約為104 萬例/年，占全球發(fā)病總?cè)藬?shù)的6.9%[1]，作為全球結(jié)核病第二高負(fù)擔(dān)國家，中國肺結(jié)核患兒情況也不容樂觀[2]：全國第四次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，在0～14 歲的兒童中，活動性肺結(jié)核的患病率為91.8/10 萬[3]，嚴(yán)峻的防控形勢對醫(yī)務(wù)人員的工作有了更高的要求[4]。本研究通過回顧性分析昆明市兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的住院兒童結(jié)核患者的臨床資料，為制訂兒童結(jié)核病防治策略提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016 年1 月至2020 年12 月我院收治的312 例結(jié)核病住院患兒為研究對象，對納入研究對象的一般資料、癥狀、卡介苗接種史、接觸史、診斷分類、營養(yǎng)狀況等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析。根據(jù)疾病嚴(yán)重情況分為重癥結(jié)核組（87 例）和非重癥結(jié)核組（225 例）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院患兒年齡＜18 歲，戶籍均為云南??；②參考《肺結(jié)核診斷》（WS288-2017）[5]確診或臨床診斷為結(jié)核病。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外潛伏結(jié)核感染、疑似、非活動性肺結(jié)核及復(fù)治結(jié)核等患者。

1.3 結(jié)核病分型

依據(jù)《結(jié)核病分類》（WS196-2017）[6]及本研究目的將結(jié)核病分為4 型。①肺結(jié)核：包括原發(fā)性肺結(jié)核、氣管和支氣管結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎,不納入血行播散性肺結(jié)核；②單純肺外結(jié)核：指結(jié)核病發(fā)生在肺以外一個部位結(jié)核，不納入結(jié)核性腦膜炎；③肺結(jié)核合并肺外結(jié)核；④重癥結(jié)核?。航Y(jié)核性腦膜炎和血行播散性結(jié)核病。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。采用logistic 回歸分析感染重癥結(jié)核的影響因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2016 年住院患兒74 例，2017 年71 例，2018 年65 例，2019 年57 例，2020 年45 例。312 例患兒中男180 例（57.6%），女132 例（42.3%），男女比例為1.36∶1。2.1.1 年齡分布 住院患兒年齡24 d～17 歲5 個月，中位發(fā)病年齡為7.52 歲，其中0～1 歲患兒為44 例（14.1%），＞1～＜3 歲為61 例（19.6%），3～＜7 歲為82 例（26.3%），≥7 歲為125 例（40.1%）。農(nóng)村人口263 例（87.2%），城鎮(zhèn)人口49 例（12.8%），農(nóng)村與城鎮(zhèn)人口比例為5.4∶1，農(nóng)村人口發(fā)生重癥結(jié)核病比例高于城鎮(zhèn)人口；患者戶籍來源遍布云南各州市，其中比例最高的前五位依次是昭通62 例（19.9%），昆明42 例（13.5%），紅河州40 例（12.8%），曲靖34 例（10.9%），臨滄23 例（7.4%）。

2.2 結(jié)核病分類

312 例結(jié)核病患兒患病分類中以肺結(jié)核最多見，為159 例（51%），其余依次為重癥結(jié)核病87 例（27.9%）、單純肺外結(jié)核（除外結(jié)核性腦膜炎）54 例（17.9%）、肺結(jié)核合并肺外結(jié)核12 例（3.8%）。

2.3 接觸史情況

所有患者中有明確結(jié)核接觸史93 例（29.8%），無明確結(jié)核接觸史者219 例（70.2%）。結(jié)核接觸史多來自家庭患結(jié)核病成員，包括父親/母親50 例（53.8%），祖父/祖母或外祖父/外祖母21 例（22.9%），其他人員22 例（23.6%）。

2.4 卡介苗接種情況

所有患者中有明確卡介苗接種史233 例（74.7%），未接種卡介苗79 例（25.3%）。有卡介苗接種史發(fā)生重癥結(jié)核比例為63.2%（55/87），有卡介苗接種史患者發(fā)生非癥結(jié)核病比例為79.1%（178/225）。

2.5 臨床表現(xiàn)與體征

312 例患兒中，最常見的癥狀為發(fā)熱和咳嗽，其中發(fā)熱199 例（63.8%），咳嗽109 例（34.9%），其他表現(xiàn)為疼痛（包括頭痛、胸痛、關(guān)節(jié)痛等）73 例（23.4%），嘔吐21 例（6.7%），意識障礙19 例（6.0%）。

2.6 營養(yǎng)狀況

在312 例研究對象中，營養(yǎng)狀況正常125 例（40%），輕度營養(yǎng)不良86 例（27.6%），中度營養(yǎng)不良58 例（18.6%），重度營養(yǎng)不良43 例（13.8%）。

2.7 結(jié)核菌素試驗

312 例患者中，行純化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）試驗208 例，按5 個單位PPD 試驗，硬結(jié)平均直徑＜10 mm 為陰性，≥10 mm 或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為陽性，PPD 陽性195 例（93.8%、195/208），PPD 陰性13 例（6.2%、13/208）。

2.8 治療轉(zhuǎn)歸

312 例患兒中，住院天數(shù)1～59 d，平均住院日為12.29 d。好轉(zhuǎn)272 例（87.2%），未愈、轉(zhuǎn)院或放棄治療39 例（12.5%），死亡1 例（0.3%）。

2.9 兒童重癥結(jié)核發(fā)病的影響因素

兒童重癥結(jié)核的發(fā)病與年齡、居住環(huán)境、結(jié)核接觸史、卡介苗接種史、營養(yǎng)狀況具有相關(guān)性（P ＜0.05）。見表1。

表1 重癥結(jié)核病相關(guān)因素單因素分析[例（%）]

2.10 兒童重癥結(jié)核發(fā)病的危險因素

對兒童重癥結(jié)核發(fā)病的影響因素行二分類logis-tic 回歸分析。＞3 歲=0，≤3 歲=1；居住環(huán)境：城市=0，農(nóng)村=1；營養(yǎng)狀況：無營養(yǎng)不良=0，營養(yǎng)不良=1；結(jié)核接觸史：未接觸=0，接觸=1；卡介苗接種：未接種=0，接種=1。logistic 回歸分析顯示，年齡、居住環(huán)境、營養(yǎng)狀況、結(jié)核接觸史是兒童重癥結(jié)核發(fā)病的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。卡介苗接種是兒童重癥結(jié)核發(fā)病的保護(hù)因素（OR ＜1，P ＜0.05）。見表2。

表2 重癥結(jié)核病的危險因素分析

3 討論

兒童結(jié)核病患病情況可一定程度反映當(dāng)?shù)亟诮Y(jié)核病流行情況，還能作為遠(yuǎn)期結(jié)核病流行的預(yù)測指標(biāo)[7]，近年來隨著我國結(jié)核病防治服務(wù)體系逐步健全，結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)和治療管理日趨完善，發(fā)病率呈逐年降低趨勢，據(jù)原國家衛(wèi)生計生委2015 年發(fā)表統(tǒng)計結(jié)果顯示[8]，我國的結(jié)核報告發(fā)病率由2011 年的71.1/10萬下降到2015 年的63.4/10 萬，年遞降率為2.9%，本研究中我院兒童結(jié)核住院患者自2016 年度至2020 年度逐年遞減，和以上統(tǒng)計結(jié)果相吻合，提示本地區(qū)結(jié)核病的綜合防治工作取得了確切的成效。

本研究中的兒童結(jié)核的臨床表現(xiàn)，仍以發(fā)熱、咳嗽為主，與兒童常見內(nèi)科疾病比較無特異性。在兒童結(jié)核病類型中，肺結(jié)核所占比例最高，提示肺結(jié)核仍是兒童結(jié)核病最主要的類型。肺外結(jié)核病的主要類型為結(jié)核性腦膜炎，與國內(nèi)其他研究報道結(jié)果一致[8-10]。

本研究中發(fā)病性別女性多于男性，與其他研究結(jié)論一致[11]，性別差異影響致病的解釋是不同性別對結(jié)核桿菌的免疫應(yīng)答存在差異性，與男女性之間非性激素和性激素的類型和濃度差別密切相關(guān)[12]。雌激素分泌不足而導(dǎo)致的免疫力低下可能是潛伏性肺結(jié)核發(fā)病的風(fēng)險因素[13]。

本研究提示以≥7 歲患者發(fā)病最多見，其次為3～＜7 歲，造成該現(xiàn)象的原因考慮為學(xué)校及幼托機(jī)構(gòu)是兒童密集的場所，容易發(fā)生結(jié)核病聚集性疫情，故應(yīng)加大對學(xué)齡期及學(xué)齡前兒童結(jié)核感染情況的篩查。

本調(diào)查顯示，患者最多的地區(qū)前兩位分別是昭通和昆明地區(qū)。昭通患者最多，考慮原因為該地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對落后，醫(yī)療資源匱乏，相關(guān)政策無法完全落實，且人口密度相對高，導(dǎo)致結(jié)核病不能得以有效的控制；昆明地區(qū)為云南省省會，經(jīng)濟(jì)實力強(qiáng)勁，但發(fā)病率卻排名第二位，考慮可能為昆明的空氣污染相對嚴(yán)重，污染環(huán)境中的可吸入顆粒物增多及臭氧的減少增加了結(jié)核病的發(fā)病概率[14]，同時昆明為熱點(diǎn)旅游城市，大的人口流動也使得結(jié)核病的傳播概率大大增加；因此需針對上述地區(qū)特點(diǎn)加大結(jié)核病科普宣傳力度，同時加強(qiáng)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員對兒童結(jié)核病的管理能力，提高結(jié)核病的就診率和治療依從性[15]。

通過本研究，筆者認(rèn)為導(dǎo)致兒童重癥結(jié)核發(fā)生的因素很多，其中年齡、居住環(huán)境、營養(yǎng)狀況、結(jié)核接觸史均是致其發(fā)病的相關(guān)危險因素?？ń槊缃臃N具有一定的保護(hù)作用?！? 歲發(fā)生重癥結(jié)核病概率高于其他年齡組，考慮原因為小年齡段兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟,體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)低，易引起結(jié)核菌播散，加之其臨床表現(xiàn)不典型易造成漏診誤診，故容易發(fā)展為重癥結(jié)核。因此，對≤3 歲的結(jié)核患者或者病因不明具有長期發(fā)熱、盜汗、體重不升、咳嗽、精神意識改變等癥狀者，應(yīng)重點(diǎn)警惕重癥結(jié)核的可能；相對于城市居民，農(nóng)村患者發(fā)生重癥結(jié)核的概率更高，可能與環(huán)境衛(wèi)生差、個人衛(wèi)生習(xí)慣、就醫(yī)不便、結(jié)核患者的篩查和防治的依從性不足有關(guān)；應(yīng)避免因治療時間長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、治療藥物毒副作用等因素造成的自行停藥。因此應(yīng)重點(diǎn)在農(nóng)村開展結(jié)核病的宣傳教育及督導(dǎo)治療工作，以減少重癥結(jié)核的發(fā)生?？菇Y(jié)核治療的效果與患者的營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，原因如下：蛋白質(zhì)-能量缺乏可影響Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并降低體液免疫所產(chǎn)生的抗體親和力，使機(jī)體清除結(jié)核菌的能力得到減弱[16]；營養(yǎng)不良低蛋白血癥降低了抗結(jié)核藥物如異煙肼與血漿蛋白的結(jié)合，降低了治療效果[17]；營養(yǎng)不良時肝臟血流灌減少，藥物清除率降低，增加了抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝毒性的發(fā)生[18]。因此，結(jié)核病患兒治療過程中應(yīng)定期評估兒童的營養(yǎng)狀況，尤其關(guān)注近期出現(xiàn)不能解釋的體重下降或體重不增患兒。結(jié)核病患兒的主要暴露源為與其密切接觸的家庭成員，嬰幼兒在家庭環(huán)境中暴露于結(jié)核病的風(fēng)險更高。兒童通常在暴露和感染后的1 年內(nèi)發(fā)病，故兒童結(jié)核病通常為近期接觸[19]。本研究中，有結(jié)核病密切接觸史的患兒發(fā)生重癥結(jié)核病的比例較非重癥高，與國內(nèi)相關(guān)研究一致[20]。因此對于懷疑或明確診斷的結(jié)核病患兒，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注家庭中可能存在的傳染源。

卡介苗為目前唯一臨床應(yīng)用于結(jié)核病預(yù)防的疫苗[21]，人體接種后產(chǎn)生一次微弱的原發(fā)性感染從而產(chǎn)生特異性免疫力達(dá)到預(yù)防結(jié)核發(fā)病的作用[22]?？ń槊鐚和谋Ｗo(hù)作用更為確切，卡介苗兒童結(jié)核性腦膜炎和粟粒性肺結(jié)核的保護(hù)率在80%以上，機(jī)制可能為卡介苗通過Th1 細(xì)胞為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)提供了保護(hù)作用[23]。對于重染或再染的結(jié)核患者，卡介苗可以阻止強(qiáng)毒菌株感染后菌血癥的發(fā)生，對內(nèi)源性復(fù)燃的發(fā)病有預(yù)防作用[24]。本研究中，有卡介苗接種史患兒患重癥結(jié)核病比例低于未接種卡介苗者，因此強(qiáng)調(diào)兒童正規(guī)的卡介苗接種可極大減少結(jié)核的發(fā)病，并減少發(fā)病后對機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。

兒童結(jié)核病防治是“終止結(jié)核病策略”[25]的一部分，應(yīng)提高認(rèn)識，有效防治，以減少結(jié)核特別是重癥結(jié)核在兒童中的發(fā)生，最終實現(xiàn)兒童結(jié)核病零死亡的遠(yuǎn)期目標(biāo)。