辛 麗

遼寧省鞍山市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧鞍山 114000

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是一種代謝性疾病，患者長期存在高血糖、胰島素抵抗、血脂異常、內(nèi)皮損傷、纖溶改變等，多可導(dǎo)致各臟器的大血管和微血管病變，其中冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是T2DM 患者常見的大血管病變，嚴(yán)重危害患者身體健康[1]。調(diào)查顯示，T2DM 患者心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD） 患病率為6.9%～40.8%，其中CHD 患病率為4.7%～37.0%，院內(nèi)CVD 死亡率為5.6%～10.8%，與沒有CVD 的患者相比，住院T2DM 患者因CVD 導(dǎo)致的醫(yī)療費(fèi)用增加50%以上[2]。目前臨床常用的降糖藥物在降糖方面具有良好的效果，但是很少具有顯著的心血管益處[3]。達(dá)格列凈是國內(nèi)首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），通過抑制腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加腎臟葡萄糖的排出而發(fā)揮降糖作用，可以降低心血管死亡和心力衰竭再入院率，對(duì)心血管結(jié)局的預(yù)防和治療已顯示出有利的效果[4]。但達(dá)格列凈對(duì)于T2DM 并CHD 患者（type 2 diabetes coronary heart and disease，T2DM/CHD）作用的研究較少。本研究選取鞍山市中心醫(yī)院收治的86 例T2DM/CHD 患者作為研究對(duì)象，通過在T2DM/CHD 患者中的隨機(jī)對(duì)照研究，旨在探討達(dá)格列凈治療T2DM/CHD患者的臨床效果及對(duì)患者凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2021年3月鞍山市中心醫(yī)院收治的86 例T2DM/CHD 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各43例。對(duì)照組中，男25 例，女18 例；年齡53～78 歲，平均（60.71±5.61）歲；T2DM 病程1～16年，平均（6.73±2.86）年。觀察組中，男21 例，女22 例；年齡50～82 歲，平均（61.25±6.37）歲；T2DM 病程2～19年，平均（7.02±3.37）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鞍山市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者同時(shí)符合CHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者的CHD 和T2DM 病程均超過3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型糖尿?。惶悄虿⊥Y酸中毒或高滲狀態(tài)患者；凝血系統(tǒng)功能障礙患者；心、腎功能異?；颊撸患谞钕俟δ墚惓；颊?；惡性腫瘤、心肌病或心力衰竭患者；既往有冠狀動(dòng)脈支架置入或旁路移植手術(shù)病史者；長期服用影響凝血功能的藥物者；對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

兩組患者均控制飲食，制定運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，進(jìn)行降壓、調(diào)脂及抗血小板等藥物治療。

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者應(yīng)用鹽酸二甲雙胍（山西好醫(yī)生制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1420656，規(guī)格：0.25 g）治療，0.5 g/次，餐中或餐中即刻口服，2～3 次/d。

1.3.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2007243，規(guī)格：10 mg）治療，10 mg/次，晨起口服，1 次/d。

兩組均持續(xù)用藥3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采集兩組患者治療前后的血樣，應(yīng)用7180 全自動(dòng)生化分析儀（日本日立）檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）檢測(cè)。應(yīng)用酶化學(xué)發(fā)光法測(cè)定兩組患者治療前后的空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平。采用RAC-050 型全自動(dòng)凝血分析儀（中國雷杜）檢測(cè)凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后的D-二聚體（D-dimer，D-D）、免疫濁度法檢測(cè)纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血脂指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、HDL-C、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL-C水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的HDL-C 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清FPG、HbA1c、FINS 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的HDL-C 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂指標(biāo)的比較（±s）

組別 FPG（mmol/L） HbA1c（%） FINS（mmol/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）對(duì)照組（n=43）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=43）治療前治療后t 值P 值9.26±1.75 7.96±0.85 4.382＜0.001 9.65±1.56 7.56±0.85 7.714＜0.001 14.83±1.65 11.21±1.15 11.803＜0.001 5.08±0.83 4.13±0.61 6.048＜0.001 7.52±0.91 5.93±0.67 9.226＜0.001 1.09±0.35 1.43±0.38 4.316＜0.001 7.03±1.15 3.73±0.78 16.544＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值9.33±1.62 6.81±0.71 9.343＜0.001 0.192 0.848 6.809＜0.001 9.57±1.28 6.87±0.51 12.850＜0.001 0.260 0.796 4.565＜0.001 14.62±1.73 10.23±0.96 14.550＜0.001 0.576 0.566 4.290＜0.001 5.01±0.76 2.38±0.35 16.152＜0.001 0.408 0.684 16.317＜0.001 7.48±0.86 4.09±0.56 21.611＜0.001 0.209 0.835 13.818＜0.001 1.07±0.26 1.82±0.57 7.850＜0.001 0.301 0.764 3.733＜0.001 7.09±1.37 2.61±0.52 20.048＜0.001 0.330 0.742 7.834＜0.001

2.2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的TT、PT、D-D、FIB 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的D-D、FIB 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的TT、PT 長于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的D-D、FIB 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的TT、PT 長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

組別 APTT（s） PT（s） D-D（mg/L） FIB（g/L）對(duì)照組（n=43）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=43）治療前治療后t 值P 值23.02±3.18 27.23±2.52 6.511＜0.001 11.27±1.65 12.86±0.73 5.124＜0.001 1.86±0.79 1.32±0.56 3.657＜0.001 7.16±1.23 5.02±0.87 9.314＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值23.73±3.82 31.95±2.37 11.990＜0.001 0.937 0.352 8.947＜0.001 10.93±1.76 13.75±0.51 10.092＜0.001 0.924 0.358 2.542 0.013 1.81±0.62 0.77±0.31 9.838＜0.001 0.326 0.745 5.635＜0.001 7.11±1.35 2.51±0.32 21.741＜0.001 0.180 0.853 17.756＜0.001

3 討論

T2DM 患者由于血糖長期升高和胰島素抵抗引起血管內(nèi)皮功能障礙，加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)黏附分子及蛋白、趨化因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、 血小板等多種類型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，加速血管損傷和動(dòng)脈粥樣硬化[7]。二甲雙胍是T2DM 的一線治療藥物，隨著胰島β 細(xì)胞功能減退，許多患者顯示出不耐受或血糖控制效果不佳，從而增加相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，需要與其他降糖藥物聯(lián)合治療[8]。SGLT2i 是一種新型的降糖藥物，可通過改善心臟能量代謝、 減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙、減少泡沫細(xì)胞形成和防止血小板活化、改善早期血流動(dòng)力學(xué)等機(jī)制改善動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL-C 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的HDL-C高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清FPG、HbA1c、FINS 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的HDL-C 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示與單純二甲雙胍治療相比，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM/CHD 患者，血糖控制效果更佳，同時(shí)對(duì)改善血脂和胰島素水平有明顯優(yōu)勢(shì)，降低心血管疾病的危險(xiǎn)因素，減輕糖尿病血管病變的進(jìn)展[10]。達(dá)格列凈因其降糖機(jī)制作用機(jī)制與胰島β 細(xì)胞的功能及組織對(duì)胰島素的敏感性無關(guān)，對(duì)胰島β 細(xì)胞具有保護(hù)作用，因而不會(huì)繼發(fā)耐藥[11]。陳春燕等[12-13]研究表明，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病較單純的應(yīng)用二甲雙胍治療在降血糖、血脂以及調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能方面具有更好的效果，有助于改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對(duì)于調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能具有更好的作用。

T2DM 患者常有高血糖、胰島素抵抗及高脂血癥等代謝紊亂，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)被激活，血小板功能異常及凝血和抗凝血功能障礙，纖溶系統(tǒng)活性降低，患者處于血液高凝狀態(tài)[14-16]。T2DM/CHD 患者常伴有纖維蛋白溶解異常和血液高凝狀態(tài)[17-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的D-D、FIB 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的TT、PT 長于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的D-D、FIB 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的TT、PT 長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示達(dá)格列凈可通過有效控制血糖、血脂水平改善機(jī)體血液高凝狀態(tài)，降低血栓栓塞事件發(fā)生率和死亡率。這在既往的文獻(xiàn)中鮮少被提及，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。張耀頤等[21]研究顯示，達(dá)格列凈可通過緩解T2DM 合并頸粥樣硬化患者機(jī)體低度炎癥狀態(tài)，改善血管炎癥浸潤及糖脂代謝，穩(wěn)定斑塊，對(duì)血管起到保護(hù)作用。

綜上所述，達(dá)格列凈治療T2DM/CHD 患者療效確切，在改善患者血糖、血脂、機(jī)體高凝狀態(tài)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。但本研究納入樣本量偏小，且均來自鞍山地區(qū)，對(duì)研究結(jié)果的推廣性和普遍性有一定影響。本研究隨訪時(shí)間較短，在以后的臨床工作中可能還需要工作者們總結(jié)上述經(jīng)驗(yàn)，不斷增加研究的樣本量，延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步探討達(dá)格列凈治療T2DM/CHD 患者的臨床效果及對(duì)患者凝血功能的影響