胡 芬 胡 娟 羊燕群 王子威 魏連波

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院院辦，福建福州 350003；3.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院中醫(yī)科，廣東深圳 518101

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）簡稱慢性腎衰，是各種慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展的共同結(jié)局，是以代謝產(chǎn)物潴留、水電解質(zhì)及酸堿代謝失衡和全身各系統(tǒng)為表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。2012年張璐霞等[2]在《Lancet》雜志上發(fā)表了中國首次大型慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查報告，結(jié)果顯示中國的慢性腎臟病患病率為10.8%，尿毒癥的年發(fā)病率為（100～130）/百萬，且有逐年增多的趨勢。魏連波教授為廣東省名中醫(yī)師承班導(dǎo)師，二級教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)腎病重點(diǎn)學(xué)科帶頭人，從事中醫(yī)臨床35年，主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治腎臟疾病，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎衰。本研究旨在通過對魏教授治療CRF 的臨床用藥特點(diǎn)和用藥規(guī)律進(jìn)行歸納、總結(jié)和分析，繼承和發(fā)揚(yáng)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

通過南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），導(dǎo)出魏教授2017年7月至2020年7月診治過的CRF 門診和住院病例信息。

1.2 處方篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①由魏教授本人以及同一個團(tuán)隊汪東濤醫(yī)生和鄒小虎醫(yī)生開具的門診和住院處方；②西醫(yī)第一診斷為“慢性腎功能衰竭”，中醫(yī)第一診斷為“慢性腎衰”“腎衰病”“水腫”“虛勞”等；③年齡>18 周歲患者的處方；④病例基本信息完整；⑤臨床診斷和中醫(yī)證候完整；⑥處方用藥與中醫(yī)診斷（病名和證候）相符；⑦若患者診次≥5 次，則選取從首次就診到第四次就診的處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料記錄不完整者。

1.3 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4 處方的錄入與核對

將篩選得出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，采用雙人審核數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5“ 統(tǒng)計報表”模塊中“方劑統(tǒng)計”功能，進(jìn)行“證候”“歸經(jīng)”“藥物頻次”等基本信息統(tǒng)計；通過“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能進(jìn)行組方分析。

1.5 統(tǒng)一和規(guī)范中藥名稱

中藥名稱首先參照2020年版《中華人民共和國藥典》[3]（以下簡稱《中國藥典》）?！吨袊幍洹肺词蛰d的中藥，優(yōu)先參照《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》[4]（以下簡稱《部頒標(biāo)準(zhǔn)》），其次參照地方標(biāo)準(zhǔn)。若同一藥物有不同的炮制品，《中國藥典》作為不同品種單列的，本研究進(jìn)行區(qū)分，如“炙甘草”與“甘草”、“法半夏”與“姜半夏”、“黃芪”與“炙黃芪”等；未進(jìn)行單列的，本研究不進(jìn)行區(qū)分，炮制品名稱規(guī)范為《中國藥典》所列名稱，如“麩炒白術(shù)”“生白術(shù)”皆規(guī)范為“白術(shù)”。

1.6 統(tǒng)一中醫(yī)證候名稱

中醫(yī)證候名稱參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[5]及《24 個專業(yè)92 個病種中醫(yī)臨床路徑》[6]。

2 結(jié)果

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選得出病例數(shù)139 例，其中男性患者100 例，女性患者39 例；年齡31～82歲。錄入處方數(shù)396 張，涉及125 味中藥。

2.1 基本信息統(tǒng)計

2.1.1 四氣、五味、歸經(jīng)分析 396 張?zhí)幏街?，四氣以溫性、寒性為主，輔以平性、熱性、涼性；五味以味苦、味甘為主，輔以味辛、味酸；歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)為主，輔以肺經(jīng)、腎經(jīng)（表1）。

表1 四氣、五味、歸經(jīng)頻次表

2.1.2 方劑證候分析 396 首處方中，涉及11 種證候類型，其中頻次≥25 次的有5 種（表2）。從涉及的證候來看，魏教授認(rèn)為慢性腎衰的病機(jī)主要為脾腎虧虛為本，濕濁毒瘀為標(biāo)，為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。

表2 證候分布情況（頻次≥25）

2.1.3 常用藥物頻次分析 396 首處方中，共涉及125味中藥，其中使用頻次較高（頻次≥35）的有20 味藥物。主要以補(bǔ)氣健脾、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎為主（表3）。

表3 常用藥物使用頻次（頻次≥35）

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析

2.2.1 方劑中核心用藥組合分析 采用數(shù)據(jù)分析模塊，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，對方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，將支持度設(shè)置為87%（即該數(shù)據(jù)出現(xiàn)頻次至少占總處方數(shù)87%）得到的常用藥物組合，“丹參-白術(shù)”藥物組合出現(xiàn)的頻次最高，其次為“丹參-大黃”“白術(shù)-大黃”“川芎-丹參”“姜半夏-丹參”（表4）。當(dāng)支持度繼續(xù)增加，核心藥物組合越凸顯（圖1）。

圖1 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表4 處方的藥物組合模式（支持度為87%）

2.2.2 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則 “關(guān)聯(lián)規(guī)則”為當(dāng)某藥物出現(xiàn)在一首方劑中，其相伴隨的藥物組合出現(xiàn)的概率[7]。當(dāng)支持度為87%，對處方中藥物組合進(jìn)行規(guī)則分析，得到置信度大于0.992 的藥物組合有20 種。其中置信度為1 的藥物組合為 “陳皮→白術(shù)”“姜半夏，砂仁→白術(shù)”“姜半夏，丹參，砂仁→白術(shù)”（表5）。

表5 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.992）

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，得到處方中藥物間的關(guān)聯(lián)度。其中關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.0283 的藥對有32 個（表6）。

表6 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度（關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.0283）

3 討論

CRF 根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫、虛勞、腰痛、血尿、關(guān)格、溺毒、癃閉”等范疇。關(guān)于本病的病機(jī)，《諸病源候論》曰：“水病者，由腎脾俱虛故也。腎虛不能宣通水氣，脾虛不能制水，故水氣盈溢，滲液皮膚，流遍四肢，所以遍身腫也?！盵8]《證治匯補(bǔ)》云：“若脈象既關(guān)且格，必小便不通，旦夕之間，徒增嘔惡，此因濁邪壅塞，三焦正氣不得升降?！盵9]目前多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為CRF 的中醫(yī)基本病機(jī)是以脾腎兩虛為本，濕濁血瘀內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，是為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證[10]。

本研究結(jié)果顯示，魏教授治療CRF 用藥上溫寒平熱涼并用，其中溫性和熱性能溫陽化濕，寒性和涼性能瀉火解毒。藥物五味主要為苦、甘、辛和酸?？嗄茉餄?、甘能補(bǔ)虛、辛能化濕、酸能收澀。藥物歸經(jīng)主要為脾、胃、肝、肺、腎。魏教授認(rèn)為虛、濁、毒、瘀為CRF四大致病因素，證候以脾腎虧虛為本，濕濁毒瘀為標(biāo)。魏教授認(rèn)為CRF 病程纏綿，病位在腎，脾胃最常累及，涉及氣血陰陽、五臟六腑，由脾腎衰敗與濕濁內(nèi)蘊(yùn)所致[11]。脾虛則運(yùn)化失常，腎虛則開合無權(quán)，相互影響，致水濕內(nèi)生，凝聚化熱為濁毒。陰陽氣血失調(diào)，致血瘀，最終脾腎衰敗，濕濁邪毒瘀血內(nèi)蘊(yùn)。氮質(zhì)血癥之前以正虛為主，正虛與邪實(shí)較輕微；氮質(zhì)血癥期為虛實(shí)夾雜；腎衰竭期之后則邪毒壅聚[11]。魏教授根據(jù)嶺南地區(qū)腎病“氣虛兼濕熱”的特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，創(chuàng)立了補(bǔ)脾益腎、清利化濁法[12]。因此用藥上溫寒共用，苦辛同調(diào)，共奏補(bǔ)脾腎虧虛，祛濕逐瘀之功。

本研究結(jié)果顯示，丹參、白術(shù)、大黃、川芎、姜半夏、砂仁、黨參、陳皮、黃連、干姜、牛膝、杜仲為魏教授治療CRF 的核心藥物群。通過數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示魏教授治療CRF 喜用香砂六君子湯、理中湯為底方，組成魏教授經(jīng)驗(yàn)方“腎衰方”，以其加減為治。①脾胃為后天之本，氣血生化之源。黨參、白術(shù)補(bǔ)虛健脾，以后天養(yǎng)先天，增強(qiáng)脾胃功能，助氣血生化，同時可提高藥物療效。現(xiàn)代藥理表明黨參可延緩腎纖維化進(jìn)程，改善患者的貧血癥狀[13]；白術(shù)多糖對腺嘌呤誘發(fā)的慢性腎功能衰竭的大鼠腎臟具有一定的保護(hù)作用[14]。對于氣虛較甚者，加黃芪，且黃芪用量在25～60 g；虛衰危重者加人參；納差者，加雞內(nèi)金、麥芽、山楂等。②陳皮、姜半夏祛痰化濕，為二陳湯的主要藥物。陳皮又可健脾，杜其生痰之源。姜半夏又可降逆止嘔，治療CRF患者嘔吐。對于脾虛致濕氣較重者，可加蒼術(shù)健脾化濕。③魏教授認(rèn)為CRF 全過程皆有血瘀證，治療CRF活血化瘀需貫穿始終。丹參、川芎藥性平和，可活血化瘀，祛瘀不傷正。現(xiàn)代藥理表明，丹參可通過改變血液流變學(xué)減緩腎間質(zhì)纖維化，改善腎功能[15]。血瘀較重者，加當(dāng)歸、雞血藤、赤芍等。④黃連燥濕解毒，可燥化水濕，解毒?，F(xiàn)代藥理表明黃連堿對CRF 大鼠的腎功能有一定的改善作用[16]。因黃連苦寒，易傷胃氣，常配伍干姜，溫陽化氣，攻補(bǔ)兼施。對于陽虛較甚者，加附子增強(qiáng)溫補(bǔ)腎陽的作用。⑤腎主水，腎為先天之本。魏教授治療CRF 重在健脾，同時兼顧補(bǔ)腎。牛膝、杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；牛膝兼能利水、活血化瘀，補(bǔ)腎固元同時，治療腰痛，標(biāo)本兼治。對于腰痛較甚者加菟絲子、桑寄生、枸杞子等。⑥大黃通腑瀉濁、解毒祛瘀，排大便瀉濁毒，也因大黃苦寒，易傷胃氣，常配伍砂仁保護(hù)胃氣，健脾化濕。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃通過抑制腎小球系膜增生，從而減輕腎小球硬化程度，延緩CRF 進(jìn)展[17]。魏教授治療CRF 喜用大黃，根據(jù)臨床的需要，選用生大黃、熟大黃、大黃炭等不同的炮制品。由此可見，魏教授治療CRF 以健脾補(bǔ)腎藥為主來扶正，以祛瘀化濕、瀉濁解毒藥為主來祛邪。以上常用藥物的使用，符合魏教授對CRF 病機(jī)的認(rèn)識，起扶正祛邪、標(biāo)本兼治的作用。

本研究得到魏教授治療CRF 的核心藥物組合有“丹參-大黃”“白術(shù)-大黃”“川芎-丹參”“姜半夏-丹參”。丹參與大黃相伍，化瘀與瀉濁解毒同步。白術(shù)與大黃相伍，解毒瀉濁的同時固本健脾。姜半夏與丹參相伍，化瘀又能健脾燥濕。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，常用藥對包括 “茯苓-牛膝”“牛膝-黨參”“茯苓-黨參”，得到的藥對多以健脾利濕、補(bǔ)腎化瘀為主導(dǎo)，標(biāo)本兼治。

綜上所述，以醫(yī)案為載體的名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)存在多樣性、復(fù)雜性，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在這方面發(fā)揮很好的作用[18]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，直觀地展示了魏連波教授治療CRF 的用藥規(guī)律，獲得既往未曾得到的新信息，為傳承和發(fā)揚(yáng)魏連波教授治療CRF的臨床經(jīng)驗(yàn)提供一定參考。