賴富治 杜玉霞 周志斌

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院服務(wù)中心，福建泉州 362000；2.福建省呼吸醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建泉州 362000；3.福建省石獅市醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建石獅 362700

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一，預(yù)后不良，目前位于我國惡性腫瘤發(fā)病率之首，5年生存率僅為16.8%[1-2]。近年來，隨著針對肺癌驅(qū)動突變基因的靶向治療、免疫治療的進(jìn)展，肺癌的治療取得了飛速發(fā)展。但化療仍然是肺癌中晚期患者的主要治療手段之一，尤其是對一些不具備靶向或免疫治療條件的人群。對于化療預(yù)期收益的評估，有助于優(yōu)化化療方案，骨髓抑制是化療的主要副作用，化療引起骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）的后果包括貧血、血小板（platelt，PLT）和中性粒細(xì)胞（neutrophils，NEUT）減少癥，所有這些都會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，并限制患者按時和按標(biāo)準(zhǔn)治療劑量接受化療的能力。從而降低治療效果。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示79%的患者因化療相關(guān)骨髓抑制接受治療，64%的患者改變化療劑量[3]?；煻拘缘挠行Ч芾砜赡軙?dǎo)致住院時間縮短，對化療骨髓抑制的預(yù)測可能為臨床提供制定干預(yù)策略的機(jī)會，以最大限度地減少或消除化療的預(yù)期副作用。然而，目前缺乏可靠的預(yù)估CIM 的指標(biāo)?；熐俺Ｒ?guī)檢查是化療前的常規(guī)步驟，容易獲得，探討其與CIM 的關(guān)系，具有操作的簡便性及可及性。本研究收集患者化療前常規(guī)檢查，研究相關(guān)指標(biāo)與CIM的關(guān)系，為化療前藥物方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2016年1月至2018年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科收治的76 例配對成功的肺癌患者作為研究對象，按照化療后有無骨髓抑制分為試驗(yàn)組（38 例，CIM 患者）和對照組（38 例，非CIM患者）。試驗(yàn)組若出現(xiàn)多次化療骨髓抑制，收集首次骨髓抑制的臨床資料。試驗(yàn)組與對照組按照腫瘤病理類型、分期、性別、化療方案、化療周期1∶1 配對而成。兩組患者中男性均為33 例，女性均為5 例；小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）均為13 例，非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）均為25 例，其中腺癌均為13 例，鱗癌均為12 例。試驗(yàn)組中，平均年齡（59.95±9.18）歲；體力狀態(tài)評分（1.24±0.59）分。對照組中，平均年齡（61.45±6.96）歲；體力狀態(tài)評分（1.26±0.50）分。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌診斷、分期明確，肺癌診斷分期采用第7 版TNM 分級標(biāo)準(zhǔn)[1]；②無合并其他腫瘤或既往有其他腫瘤病史；排除標(biāo)準(zhǔn)：①首次化療不在福建醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科實(shí)施；②住院資料不完整；③無合適匹配條件的患者。

1.2 方法

38 對配對成功的肺癌患者，35 對接受聯(lián)合鉑類的兩藥化療，3 對接受非鉑類單藥化療方案，化療2周期后進(jìn)行療效評價。化療方案中，培美曲塞、伊立替康、多西他賽、依托泊苷、長春瑞濱和吉西他濱聯(lián)合鉑類化療各12、8、7、4、2 和2 對。培美曲塞、伊立替康、多西他賽單藥化療各1 對。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) ①收集兩組患者化療前的一般檢查結(jié)果，包括：脈搏（pulse P）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、體表面積（body surface area，BSA）。②常規(guī)檢驗(yàn)，包括：血常規(guī)指標(biāo)、生化指標(biāo)、血腫瘤標(biāo)志物；血常規(guī)指標(biāo)包括：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、NEUT、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）濃度、PLT；生化指標(biāo)包括：白蛋白（albumin，ALB）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）；腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)氨酸烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，Cyfra21-1）、腫瘤抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）。

1.3.2 評價標(biāo)準(zhǔn) ①按照WHO 化療毒性評定標(biāo)準(zhǔn)將骨髓抑制分為0～Ⅳ級[4]。其中WBC 以4.0、3.0、2.0、1.0（×109/L）為界值，HGB 以110、95、80、65（g/L）為界值，PLT 以100、75、50、25（×109/L）為界值。②化療第3周期開始前，應(yīng)用RECIST 對已完成的2 周期化療療效進(jìn)行評價，療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）及進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR：所有目標(biāo)病癥消失，無新病灶，腫瘤標(biāo)記下降至正常；PR：所有基線目標(biāo)病灶最長徑總和減少≥30%；SD： 所有基線目標(biāo)病灶最長徑總和縮小但未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；PD：已記錄到的最小目標(biāo)病灶最長徑總和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶[5]。為進(jìn)一步量化兩組之間的療效差異，將療效為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展的患者分別按3、2、1、0 分進(jìn)行評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前一般檢查的比較

兩組患者的P、MAP、BSA 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 兩組患者化療前一般檢查指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者化療前一般檢查指標(biāo)的比較（±s）

注 1 mmHg＝0.133 kPa；P：脈搏；MAP：平均動脈壓；BSA：體表面積

images/BZ_65_1275_2574_2268_2629.png試驗(yàn)組對照組t 值P 值83.4±12.0 81.1±19.1 1.031 0.309 117.0±18.3 113.6±13.9 0.837 0.408 1.63±0.12 1.58±0.13 1.622 0.113

2.2 兩組患者化療前常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果的比較

試驗(yàn)組的WBC、ALP、NSE 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其余血常規(guī)指標(biāo)、生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

表2 兩組患者化療前常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)的比較（±s）

注 WBC：白細(xì)胞；NEUT：中性粒細(xì)胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板；ALB：白蛋白；ALP：堿性磷酸酶；LDH：乳酸脫氫酶；Ccr：肌酐清除率；CEA：癌胚抗原；NSE：神經(jīng)氨酸烯醇化酶；CA199：腫瘤抗原199；Cyfra21-1：細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)均經(jīng)變量轉(zhuǎn)換后進(jìn)行比較

組別 WBC（×109/L）NEUT（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）ALB（g/L）ALP（U/L）LDH（U/L）Ccr（ml/min）CEA（ng/ml）NSE（ng/ml）CA199（kU/L）Cyfra21-1（ng/ml）試驗(yàn)組對照組t 值P 值7.10±2.83 8.32±3.13 2.062 0.046 4.52±2.53 5.49±3.00 1.814 0.078 126.6±17.0 127.6±15.2 0.288 0.775 257.8±86.2 306.8±118.7 1.897 0.066 38.6±5.3 38.2±5.1 0.363 0.718 78.2±18.3 107.9±70.4 2.614 0.013 197.7±82.6 256.3±193.9 1.530 0.135 87.1±33.9 91.5±20.4 0.714 0.480 28.7±70.4 38.2±77.4 0.553 0.584 25.2±25.6 58.9±81.6 2.819 0.008 54.7±27.4 85.9±211.2 0.691 0.494 8.54±12.6 14.6±18.4 1.624 0.113

2.3 兩組患者化療后2 周期療效的比較

38 對患者中，15 對患者的2 周期化療后療效無法比較，其中因合并癥或并發(fā)癥導(dǎo)致病情加重中止化療6 例；個人原因拒絕再次化療或拒絕復(fù)診5 例；Ⅳ級骨髓抑制中止化療4 例； 其余23 對患者均于化療第3 周期完成全身系統(tǒng)檢查，評估2 周期化療后腫瘤治療療效。23 對患者試驗(yàn)組2 周期療效評分為（1.39±0.66）分，高于對照組的（0.96±0.24）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.865，P<0.05）。

3 討論

CIM 是肺癌化療常見副作用?；熐把猈BC 水平是CIM 的影響因素。骨髓轉(zhuǎn)移患者腫瘤細(xì)胞進(jìn)入骨髓造血系統(tǒng)，可加速造血細(xì)胞的死亡，對于化療前即存在WBC 或PLT 降低的患者，化療后更易發(fā)生骨髓抑制。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者化療前WBC 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示血WBC 水平是肺癌患者出現(xiàn)CIM 的影響因素之一。但兩者之間的NEUT、HGB 及PLT 并沒有明顯差異。ALP 廣泛存在于人體組織，研究顯示ALP 為NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，骨髓轉(zhuǎn)移的患者ALP 水平明顯高于正常對照組，并且NSCLC 患者的血漿游離DNA 片段與ALP 呈正相關(guān)性[6-8]。而本研究顯示試驗(yàn)組的ALP 水平低于對照組，說明ALP 水平較高的患者對化療藥可能具有較好的耐受性。

既往研究顯示，治療前NSE 可作為治療反應(yīng)的敏感指標(biāo)，對治療有反應(yīng)的患者的治療前NSE 水平低[9]。同樣的，在接受化療的SCLC 患者中，NSE 水平升高的患者的完全緩解率顯著低于NSE 正常水平的患者。NSE 水平升高的患者對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，血清NSE 水平正常且體力狀態(tài)評分良好的患者預(yù)后良好，而血清NSE 升高的患者骨轉(zhuǎn)移更多、生存期更短[10-12]。此外，與正常NSE 水平的患者相比，NSE 升高患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加，是總體生存率的獨(dú)立預(yù)后因素[13-14]。國內(nèi)亦有研究報道NSE≥15 ng/ml 是影響NSCLC 患者手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險因素[15]。與既往的研究類似，本研究同樣觀察到血NSE 水平較低的CIM 組2周期化療后的療效好于非CIM 組患者。除NSE 外，也有報道Cyfra 21-1、胃泌素前體釋放肽的水平亦與不良預(yù)后相關(guān)[12，16-17]，但是本研究并未發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對照組之間Cyfra 21-1 的差異。Netterberg 等[18]發(fā)現(xiàn)同一化療方案中，更高絕對計量的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物與提高生存率的趨勢相關(guān)，低毒性可能與低暴露相關(guān)，因此效果欠佳。肺癌患者尤其是SCLC，血NSE 水平高，可能提示更高的腫瘤負(fù)荷，常規(guī)化療劑量存在劑量相對不足的可能。

較多的研究顯示CIM 患者具有比非CIM 患者更好的療效[18-19]。Cameron 等[19]研究顯示與沒有NEUT 減少癥的患者相比，NEUT 減少患者的生存率更高，并且其對結(jié)局的影響大于年齡或藥物劑量強(qiáng)度，本研究結(jié)果亦顯示，試驗(yàn)組2 周期化療后療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。但并非骨髓抑制越嚴(yán)重，治療預(yù)后越好，因?yàn)樗幬锉旧淼某舴磻?yīng)及對機(jī)體本身的過度傷害可能抵消化療帶來的益處。研究顯示局限期的SCLC 患者化療后出現(xiàn)0～2 級骨髓抑制的患者總生存期明顯優(yōu)于3～4 級的患者[10]。因此，適當(dāng)?shù)墓撬枰种瓶赡芘c更好的治療效果相關(guān)。

綜上所述，肺癌患者較低的血WBC、ALP、NSE 水平更易出現(xiàn)CIM，而CIM 則與短期較好的臨床療效相關(guān)。