宋劍菲，康婧青，劉 慧，鄭 玥 綜述 張 磊 審校

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著人口老齡化加劇，AD人數(shù)增長迅速，預(yù)計30年后全世界AD人數(shù)將突破1.3億[1]。AD早期癥狀包括記憶喪失、認(rèn)知障礙、冷漠和抑郁，嚴(yán)重干擾患者的日常生活[2]。但AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，探尋與研究安全有效的抗AD藥物已成為世界各國醫(yī)藥領(lǐng)域的重難點及熱點之一[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，腦-腎關(guān)系密切，“腎主骨生髓，腦為髓之?！盵4]，淫羊藿作為傳統(tǒng)的補(bǔ)腎中藥，具有免疫調(diào)節(jié)、改善心腦血管功能、延緩衰老等功效。筆者對近幾年淫羊藿治療AD的進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為AD的臨床治療及淫羊藿治療作用的深入研究提供依據(jù)。

1主要單體活性成分

淫羊藿含有黃酮類、生物堿、木脂素、苯酚苷、多糖、揮發(fā)油等多種化學(xué)成分[5]。淫羊藿苷(icariin, ICA)是淫羊藿提取物總黃酮的主要有效活性單體成分，用反相高效液相色譜法測定不同品種淫羊藿中ICA的含量一般在0.003%～1.55%。ICA有良好的脂溶性，可通過血腦屏障進(jìn)入大腦發(fā)揮作用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ICA具有改善心腦血管循環(huán)、抗腫瘤、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等多重藥理學(xué)作用，是近年來國內(nèi)外研究的熱點之一[6, 7]。ICA被人體吸收后可迅速代謝為淫羊藿次苷Ⅰ(icariside Ⅰ, ICS Ⅰ)、淫羊藿次苷Ⅱ(icariside Ⅱ, ICS Ⅱ)和淫羊藿素(icaritiin, ICT)，這些衍生物對機(jī)體抗氧化有促進(jìn)作用[8]。ICS Ⅱ同時也是一種可以從淫羊藿中提取的苯基化黃酮苷，已被證明具有廣泛的藥理活性，包括抗癌、抗炎和抗骨質(zhì)疏松[9]。ICT屬于黃酮類化合物，有抑制腫瘤細(xì)胞分化的作用。有研究表明ICT具有強(qiáng)烈的雌激素樣活性，可發(fā)揮抗氧化等作用，對大腦學(xué)習(xí)記憶功能的改善產(chǎn)生積極作用[10]。

2治療AD作用機(jī)制

2.1 抗β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白高度磷酸化 大腦中的β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)聚集是AD發(fā)生的關(guān)鍵因素[11]。Aβ的過度聚集會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)毒性及神經(jīng)元退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。另外，Tau蛋白過度磷酸化與AD發(fā)病關(guān)系密切，過度磷酸化Tau蛋白可使Tau異常定位至神經(jīng)元樹突，影響突觸信息傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞正常生理功能的不可逆受損[12]。AD出現(xiàn)的病理特征最主要是由于Aβ的沉積形成炎性斑及Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)損害了大腦的正常學(xué)習(xí)與記憶功能，導(dǎo)致出現(xiàn)大腦不清醒、癡呆樣癥狀[13]。因此，拮抗Aβ的沉積及Tau蛋白的過度磷酸化是防止AD的最主要途徑與方法。淫羊藿中的ICA已在動物模型中得到廣泛研究，能夠減少Aβ的產(chǎn)生和淀粉樣斑塊的沉積，并增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力[14]。ICA可通過介導(dǎo)PI3K/Akt途徑抑制Tau蛋白的氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞活力，并在體外防止氧化損傷[15]。Li等[16]研究顯示，ICA能有效抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的P-Tau升高，同時下調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)的磷酸化，恢復(fù)同型半胱氨酸對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元造成明顯損傷來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ICS Ⅱ可通過上調(diào)PPARα和PPARγ，激活BDNF/TrkB/CREB信號通路，抑制Aβ生成和促進(jìn)Aβ降解來減輕半胱氨酸所致的認(rèn)知障礙和海馬神經(jīng)元死亡。ICS Ⅱ也有可能通過抑制淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)和β樣前體淀粉樣蛋白裂解酶1(β site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)的表達(dá)及抑制PERK/eIF2α/PPARγ信號通路，減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠衰老斑塊的形成、Aβ的生成及神經(jīng)元的降解，進(jìn)而減少大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶障礙[18]。此外，ICT具有阻止或延緩AD病理進(jìn)展的潛力，Li等[19]研究表明，ICT通過下調(diào)快速老化SAMP8小鼠海馬中BACE1的表達(dá)來減少Aβ的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡反應(yīng)，從而改善記憶和學(xué)習(xí)能力。

2.2 抑制腦內(nèi)炎癥 炎癥學(xué)說在AD的預(yù)防及治療中一直是熱點問題，在AD患者及動物模型的腦內(nèi)均可檢測出炎癥因子的存在，越來越多的證據(jù)表明炎癥通路可能調(diào)節(jié)AD進(jìn)展[20, 21]。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是AD的標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在AD早期就已經(jīng)出現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化可以釋放促炎和趨化因子，炎癥因子過多形成慢性炎癥，進(jìn)一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等神經(jīng)毒性，加快AD發(fā)展。因此，抑制炎癥成為治療AD的重要手段。Guo等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ICA能抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的海馬TNF-γ、IL-1β和COX-2免疫反應(yīng)陽性，減少大腦神經(jīng)炎癥，顯著改善LPS所致腦功能障礙大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。除此，淫羊藿中的ICS II可通過抗炎和抗凋亡作用來逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[23]。Zhou等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ICS Ⅱ不僅減輕了LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變和神經(jīng)炎癥，而且抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，同時下調(diào)炎癥因子COX-2、IL-1β、TNF-α水平，這表明ICS II具有神經(jīng)保護(hù)作用。Zheng等[25]的研究表明，ICS II可以通過IKK/IκB/NF-κB/BACE1星形膠質(zhì)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥。朱夢琳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ICT可以抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)，可通過抑制iNOS和COX-2蛋白表達(dá)減輕炎癥。

2.3 改善激素相關(guān)信號通路 雌激素與AD的患病率相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，雌激素及其受體在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達(dá)，且具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用[27]。研究表明，通過卵巢切除降低雌激素水平會增加神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而加強(qiáng)神經(jīng)退化過程[28]。淫羊藿中的ICA具有較強(qiáng)的激素樣作用，它通過與孕激素膜受體結(jié)合，與G蛋白不同亞基產(chǎn)生相互作用，下調(diào)cAMP水平，活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信號途徑，最終影響大腦的學(xué)習(xí)與記憶功能。李立等[29]研究發(fā)現(xiàn)，ICA可通過孕激素膜受體介導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄蛋白的表達(dá)，從而改善AD小鼠的記憶與學(xué)習(xí)功能。此外，ICA還可通過改善腦胰島素信號通路障礙對神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)作用。燕飛[30]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ICA治療可明顯改善小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，減少神經(jīng)元的死亡，減輕Aβ沉積，抑制Tau蛋白過度磷酸化，其作用機(jī)制可能與ICA改善胰島素信號通路障礙有關(guān)。

2.4 改善線粒體功能損傷拮抗氧化應(yīng)激 據(jù)文獻(xiàn)[31]報道，在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元中的H2O2水平異常高，這被認(rèn)為是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的原因。線粒體是內(nèi)源性氧自由基產(chǎn)生的源頭，在一般情況下產(chǎn)生的自由基會被抗氧化系統(tǒng)快速清除，但自由基過量時會誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)發(fā)生變性，對神經(jīng)元造成損傷，從而進(jìn)一步誘發(fā)皮質(zhì)神經(jīng)元、突觸的丟失以及神經(jīng)元的凋亡而導(dǎo)致AD。因此，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)成為預(yù)防及治療AD的重要措施之一。王占奎等[32]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿中ICA對快速老化SAMP8小鼠的氧化應(yīng)激損傷具有一定保護(hù)作用，可達(dá)到預(yù)防AD的效果。韓雙雪[33]研究結(jié)果表明，ICA可抑制BACE1的表達(dá)，修復(fù)AD的病理損傷；同時可增加線粒體在軸突的運輸，糾正AD所致線粒體分裂-融合的失衡，修復(fù)線粒體功能的損傷。除此之外，淫羊藿中的ICS Ⅱ也具有抗氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和凋亡的作用[34]。Gao等[35]研究表明，ICS II對高濃度H2O2誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元PC12細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，通過抑制ROS/GSK-3b信號通路顯著降低了H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS水平和自噬，減輕線粒體介導(dǎo)的功能障礙和自噬。淫羊藿中的ICT還可激活Nrf2，使Nrf2從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運，進(jìn)而增加HO-1和NQO-1的表達(dá)，減少線粒體ROS的產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用[36]。有研究顯示，ICT能通過PI3K/Akt通路發(fā)揮抗炎和抗氧化應(yīng)激作用改善大鼠心肌功能，減輕缺血/再灌注損傷[37]。

2.5 改善腦內(nèi)金屬離子代謝紊亂 金屬離子代謝紊亂是造成AD的主要原因之一，也是目前研究的重點。普通人腦中的游離金屬離子濃度很低，不會影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能運作，但AD患者腦中金屬離子調(diào)節(jié)會失衡，導(dǎo)致濃度升高。研究表明，AD患者腦水平中金屬離子的水平異常升高[38]，包括Fe3+、Cu2+、Zn2+等，這些異常升高的金屬離子水平會啟動機(jī)體的級聯(lián)放大效應(yīng)，與Aβ的沉積、Tau蛋白的磷酸化緊密相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[39]。因此，調(diào)節(jié)腦內(nèi)金屬離子水平對于AD的治療至關(guān)重要。馬冬雪等[40]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿復(fù)方有效組分可上調(diào)AD細(xì)胞模型的ADAM10表達(dá)，增強(qiáng)APP的非淀粉樣代謝通路，減少Aβ積聚，達(dá)到對于AD的治療效果。李雪霞[41]研究結(jié)果顯示，淫羊藿、黃芪、葛根有效組分復(fù)方可通過上調(diào)鐵調(diào)素(HAMP)的表達(dá)，促進(jìn)APP水解關(guān)鍵酶ADAM10和ADAM17的表達(dá)，抑制BACE1的表達(dá)，達(dá)到減少Aβ的生成，從而改善小鼠的記憶與學(xué)習(xí)功能。由此表明，淫羊藿復(fù)方可通過調(diào)節(jié)HAMP的表達(dá)來改善腦金屬離子水平，進(jìn)而減少Aβ樣蛋白在腦內(nèi)的沉積。董賢慧等[42]通過研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿等復(fù)方有效組分可上調(diào)AD模型小鼠大腦皮質(zhì)FPN1的表達(dá)，抑制AD小鼠腦Fe3+的超載，緩解腦內(nèi)金屬離子失衡帶來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退，緩解AD的癥狀。

綜上所述，淫羊藿的主要成分ICA、ICS Ⅱ、ICT對AD的防治有效，可能與抗β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白高度磷酸化、調(diào)節(jié)大腦炎癥、改善激素相關(guān)信號通路、改善線粒體功能損傷拮抗氧化應(yīng)激作用、協(xié)調(diào)腦內(nèi)金屬離子水平等方面有關(guān)，但具體機(jī)制尚不太明確。目前對淫羊藿的多數(shù)研究處于藥效及機(jī)制等方面的初期階段，相信隨著研究者們對于淫羊藿的藥理藥效及機(jī)制的不斷研究完善，淫羊藿有望成為臨床上AD治療的理想中藥。