余雯文 葉華 陳阿麗 李繼法

患者 男，75歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)左肺占位1年”于2019年6月22日入樂清市人民醫(yī)院。入院查體神志清楚，精神可，口唇無發(fā)紺，咽不紅，雙側(cè)扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，余未見明顯異常。6月22日胸部增強CT示左肺上葉占位，大小約58 mm×52 mm；兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤（圖1）。6月25日行支氣管鏡檢查示左肺上葉后段支氣管腔內(nèi)新生物完全阻塞管腔，行新生物活檢，病理學(xué)檢查結(jié)果為腺癌。免疫組化：腫瘤組織 細胞角蛋白（cytokeratin，CK）7（+）、新天冬氨酸蛋白酶 A（napsin A）（+）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1（thyroid transcription factor1，TTF1）（+）、CK5/6（-）、p63（-）、p40（-）、CD56（-）、嗜鉻素 A（chromogranin A，CgA）（-）、突觸素（synaptophysin，Syn）（-）、細胞增殖核抗原（Ki-67）（+，約80%）。完善分期檢查后診斷為左上肺腺癌cT3NxM1b期，兩肺及腦轉(zhuǎn)移，Ⅳ期。基因檢測結(jié)果為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）19外顯子缺失突變。7月5日開始予鹽酸厄洛替尼片（規(guī)格：150mg/片，批號：J20170030，上海羅氏制藥有限公司）150 mg/d口服；貝伐珠單抗注射液（規(guī)格：100 mg/瓶，批號：S20120068，德國 Roche Diagnostics GmbH公司）500 mg/次，3周/次，靜脈滴注抗腫瘤治療，后多次隨訪復(fù)查。11月26日復(fù)查胸部CT示左肺上葉占位大小為10 mm×9 mm，提示左肺上葉占位較前縮小，根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST1.1）[1]評價為部分緩解。

圖1 胸部增強CT所見（a：肺窗示左肺上葉團塊影，大小約58 mm×52 mm，邊緣呈分葉狀，見毛刺，鄰近胸膜增厚；b：縱隔窗示增強后團塊邊緣呈漸進性輕-中度強化，病灶中心強化不明顯，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影）

2020年1月28日復(fù)查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤，大小約38 mm×32 mm，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較前相仿，根據(jù)RECIST 1.1評價為疾病進展（progressive disease，PD），行支氣管鏡檢查示左肺上葉后段支氣管腔內(nèi)新生物部分阻塞管腔，行新生物活檢，病理學(xué)檢查結(jié)果為腺癌，當時患者拒絕送檢基因。2月7日起改為口服奧希替尼片（規(guī)格：80 mg/片，批號：H20170167，瑞典AstraZeneca AB公司）80 mg/d治療，期間多次復(fù)查胸部CT，評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。11月5日復(fù)查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，對比前片左肺上葉團塊較前增大，大小約41mm×38 mm，兩肺結(jié)節(jié)灶較前大致相仿。11月9日再次行氣管鏡下左肺上葉后段支氣管腔內(nèi)新生物活檢，病理學(xué)檢查結(jié)果為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。免疫組化：腫瘤組織 CgA（+）、Syn（+）、CD56 部分（+）、TTF1（部分 +）、Napsin A（-）、CK7（-）、CK5/6（-）、p63（-）、p40（-）、Ki-67（+，＞95%）。

組織基因檢測結(jié)果為EGFR19外顯子缺失突變、TP53錯義突變、NTRK1錯義突變陽性。12月2日起行EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）靜脈滴注化療6個周期，同時口服奧希替尼片。2021年1月14日復(fù)查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，對比前片左肺上葉團塊較前略縮小，大小約40 mm×35 mm，評價為SD。3月3日復(fù)查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，對比前片左肺上葉團塊較前略增大，大小約45 mm×35 mm，評價為SD。后患者無法耐受化療放棄進一步治療，末次隨訪時間為2021年8月5日。

討論目前EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）是EGFR敏感突變陽性的非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者的一線治療藥物，與化療相比能顯著延長患者的無進展生存期和總生存期[2]。但多數(shù)患者在EGFR-TKIs治療后10～14個月會出現(xiàn)PD，最常見的耐藥機制為獲得性T790M突變，約占50%～60%，此外還有人表皮生長因子受體2基因擴增、肝細胞生長因子受體基因擴增等旁路激活以及SCLC轉(zhuǎn)化等耐藥機制，其中發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的占3%～10%，稱之為轉(zhuǎn)化性SCLC（the transformation to SCLC，ttSCLC）[3-5]。與EGFR突變不同，ALK融合陽性肺腺癌的耐藥機制里SCLC轉(zhuǎn)化非常罕見，多為個案報道[6]。

目前肺腺癌EGFR-TKIs治療耐藥后出現(xiàn)ttSCLC的機制仍不明確。一種解釋為腫瘤干細胞共同起源假說。起源于Ⅱ型肺泡上皮細胞和Clara細胞的肺腺癌具有轉(zhuǎn)化為起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的SCLC的潛能[7]。研究提示RB1及TP53這兩種抑癌基因的突變可能導(dǎo)致NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肺腺癌對靶向藥物產(chǎn)生獲得性耐藥[8-9]。Offin 等[10]研究顯示與 EGFR/TP53 突變組、EGFR突變組相比，EGFR/TP53/RB1突變組肺癌患者無進展生存期更短，分別為（12.3、36.6個月比 9.5個月，P＜0.01），且EGFR/TP53/RB1突變組SCLC轉(zhuǎn)化的發(fā)生率更高（P=0.05），提示 RB1及 TP53失活與NSCLC出現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化的風險有關(guān)。本例患者從初始治療到疾病進展的時間為6.5個月，明確ttSCLC的時間為16個月，其發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后進行基因檢測發(fā)現(xiàn)TP53錯義突變，提示了TP53突變可能與NSCLC出現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化存在一定的相關(guān)性。另一種解釋是腫瘤細胞異質(zhì)性假說[11]，腫瘤干細胞在增殖分化過程中既能分化成NSCLC細胞也能分化為SCLC細胞。Marcoux等[12]Meta分析結(jié)果顯示，67例EGFR突變的SCLC中58例患者（86.6%）初診時為NSCLC，另9例（13.4%）為NSCLC和SCLC的混合病理類型，提示肺癌的異質(zhì)性。初始樣本中存在NSCLC和SCLC的混合組織學(xué)成分，第一次活檢由于樣本體積的局限性僅檢測到腺癌的成分，而再次活檢樣本中獲取了不同的組織學(xué)區(qū)域[13]。本例患者通過支氣管鏡下左肺上葉后段支氣管腔內(nèi)新生物活檢獲得病理學(xué)結(jié)果，由于樣本體積有限，不能排除樣本量不足導(dǎo)致病理診斷的不全面，對于腫瘤患者盡量多得獲取腫瘤標本有利于病理診斷。

肺腺癌出現(xiàn)ttSCLC后生物學(xué)行為與經(jīng)典SCLC類似，病情進展快，有效治療手段少，總體預(yù)后較差。SCLC對化療和放療敏感，目前阿特珠單抗或度伐利尤單抗、依托泊苷/伊立替康聯(lián)合鉑類，結(jié)合胸部放療是廣泛期SCLC的一線治療方案。但原發(fā)性SCLC的治療策略可能在ttSCLC中療效不佳[14]。Marcoux等[12]Meta分析結(jié)果顯示ttSCLC患者經(jīng)鉑類聯(lián)合依托泊苷治療的中位無進展生存期僅為3.4個月。Sehgal等[15]Meta分析結(jié)果顯示接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗單藥治療的肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC患者自轉(zhuǎn)化為SCLC以來的中位生存時間為13.0個月，提示免疫治療可能對于ttSCLC患者的生存期有獲益。但Marcoux等[12]的研究中17例肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC患者應(yīng)用免疫檢查點抑制劑治療無獲益，因此肺腺癌發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后的免疫治療需要篩選適合的特定人群，尋找對應(yīng)的生物標志物。本例患者轉(zhuǎn)化為SCLC后基因檢測結(jié)果仍有EGFR19外顯子缺失突變，該患者繼續(xù)予奧希替尼口服聯(lián)合EC方案化療治療，然而對于存在EGFR敏感突變的ttSCLC患者是否在EGFR-TKIs治療的同時進行放化療，目前沒有統(tǒng)一的標準，對于ttSCLC的治療方案仍需進一步的研究和探索。關(guān)于ttSCLC的預(yù)后，既往研究顯示EGFR-TKIs耐藥后的ttSCLC患者中位生存期較經(jīng)典型SCLC更短，總體預(yù)后較差[12，16]。

綜上所述，部分肺腺癌患者經(jīng)EGFRTKIs治療后會出現(xiàn)ttSCLC，導(dǎo)致獲得性耐藥，其機制可能與腫瘤干細胞共同起源假說、腫瘤細胞異質(zhì)性假說等有關(guān)，這提示重復(fù)組織活檢及重復(fù)基因檢測對于探索肺癌治療過程中的耐藥機制至關(guān)重要，肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化的患者病情進展快，預(yù)后不佳，需要探索更多的治療方法以改善預(yù)后。