徐梅先，劉 剛，曹利靜，白新鳳，康 磊，趙 欣

(河北省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

膿毒癥在兒童有較高的發(fā)病率和病死率。全球范圍，每年約120萬(wàn)兒童患病，其病死率因各國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生條件差異而異[1]。與成人膿毒癥不同，兒童膿毒癥進(jìn)展快，其死亡多發(fā)生于入PICU后48～72 h內(nèi)[2]，因此開(kāi)發(fā)準(zhǔn)確有效的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具是膿毒癥研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid disease syndrome，NTIS)[3]、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6[4]、免疫抑制[5]、體溫[6]等基于循證醫(yī)學(xué)方法被證明與膿毒癥預(yù)后相關(guān)。近期研究顯示，超高熱和低體溫在膿毒癥患者預(yù)示著較高的病死率，但這方面研究主要集中在成年人、新生兒和低年齡段嬰兒[7-8]，尚未見(jiàn)覆蓋更寬泛年齡段兒童的研究報(bào)告。兒童自身的體溫調(diào)節(jié)有其年齡特色，產(chǎn)熱和散熱功能既活躍但又易受到嚴(yán)重?fù)p害[9]，PICU膿毒癥患兒體溫與預(yù)后是否存在相關(guān)性尚未可知，因此本研究基于單中心樣本對(duì)此進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2020年1月在河北省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥(包含膿毒性休克)患兒共152例。根據(jù)入PICU前后24 h體溫峰值將患兒分為3組：①超高熱組，39.5～41 ℃；②發(fā)熱組，37.5～39.5 ℃；③無(wú)熱組，低于37.5 ℃，包括部分低體溫患兒。部分血液凈化患兒入院后根據(jù)病情給與血液凈化、冰毯、退熱藥物等措施，會(huì)影響體溫監(jiān)測(cè)，對(duì)此，體溫?cái)?shù)值參考入PICU前24 h內(nèi)家長(zhǎng)提供的體溫?cái)?shù)據(jù)。本研究超高熱組納入22例，發(fā)熱組納入102例，無(wú)熱組納入28例。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016年第三版國(guó)際拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南[10]；②患兒均為社區(qū)獲得性感染，就診前并未在當(dāng)?shù)刂饕t(yī)療機(jī)構(gòu)以膿毒癥為主要診斷接受綜合干預(yù)措施(抗感染、激素、丙種球蛋白、血液凈化等)；③臨床資料詳細(xì)完整，在入PICU后即刻行小兒危重病例評(píng)分、采集相關(guān)血標(biāo)本、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體溫(1次/h)。排除標(biāo)準(zhǔn)：院內(nèi)獲得性膿毒癥，原發(fā)病繼發(fā)膿毒癥造成病情惡化(心臟結(jié)構(gòu)嚴(yán)重畸形、慢性腎病、肝病等)，存在原發(fā)性或藥物性免疫抑制(免疫缺陷、惡性腫瘤性疾病骨髓抑制期、長(zhǎng)期免疫抑制劑、激素使用)，入院24 h內(nèi)死亡。納入的152例患兒入院后均根據(jù)指南，給予標(biāo)準(zhǔn)化集束化治療，包括目標(biāo)導(dǎo)向的液體復(fù)蘇、抗感染、器官功能支持及并發(fā)癥的處理等。

1.3方法及研究指標(biāo) 收集全部患兒入PICU 前后24 h的體溫(腋溫)、小兒危重癥評(píng)分、相關(guān)炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、初始淋巴細(xì)胞、48～72 h淋巴細(xì)胞)、總病死率和7 d病死率、基本人口學(xué)資料以及住院期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB ，CK-MB)、肌酐(creatinine，Cr)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase ，LDH)峰值。比較兩組上述各項(xiàng)指標(biāo)，分析體溫與患兒危重程度、感染指標(biāo)、7 d病死率之間的相關(guān)性。

為進(jìn)一步明確體溫對(duì)膿毒癥患兒預(yù)后的影響，將患兒分為生存組和死亡組。對(duì)兩組內(nèi)超高熱、發(fā)熱和無(wú)熱比例，小兒危重癥評(píng)分、48～72 h淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原進(jìn)行對(duì)照分析。利用Logistic回歸模型分析7 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以明確超高熱、發(fā)熱和無(wú)熱是否與7 d病死率相關(guān)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、LSD-t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。死亡風(fēng)險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患兒結(jié)局比較 全部152例膿毒癥患兒中7 d內(nèi)病死占全部病死82.2%(37/45)。3組7 d病死率分別為36.4%(8/22)，16.7%(17/102)和42.9%(12/28)，以發(fā)熱組病死率最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患兒結(jié)局比較Table 2 Comparison of outcomes of children (例數(shù)，%)

2.23組接受血液凈化的患兒比例比較 超高熱組接受血液凈化的患兒有11例，占比50.0%；發(fā)熱組接受血液凈化的患兒有34例，占比33.3%；無(wú)熱組接受血液凈化的患兒有3例，占比10.7%。3組接受血液凈化的患兒比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.242，P=0.010)。其中超高熱組與發(fā)熱組的接受血液凈化的患兒比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.109，P=0.741)；超高熱組的接受血液凈化的患兒比例高于無(wú)熱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.432，P=0.002)；發(fā)熱組的接受血液凈化的患兒比例高于無(wú)熱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.520，P=0.019)。

2.33組相關(guān)炎性指標(biāo)比較 3組相關(guān)炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、初始淋巴細(xì)胞)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但48～72 h淋巴細(xì)胞數(shù)值3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中無(wú)熱組和超高熱組數(shù)值低于發(fā)熱組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組相關(guān)炎性指標(biāo)比較Table 3 Comparison of related inflammatory indexes in three groups

2.43組主要血生化指標(biāo)異常比例比較 3組CK異常率、CK-MB異常率、Cr異常率和LDH異常率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，超高熱組和發(fā)熱組的ALT異常率低于無(wú)熱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組主要血生化指標(biāo)比較Table 4 Comparison of biochemical indicators in three groups (例數(shù)，%)

2.57d生存組和死亡組相關(guān)指標(biāo)比較 將所有患者根據(jù)7 d的生存情況分為生存組和死亡組。死亡組以無(wú)熱患兒占比最高，達(dá)40.5%；而生存組以發(fā)熱患兒占比最高，達(dá)76.5%(P<0.001)。生存組的小兒危重癥評(píng)分高于死亡組、48～72 h淋巴細(xì)胞絕對(duì)值高于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組C反應(yīng)蛋白和降鈣素原比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 生存組和死亡組相關(guān)指標(biāo)比較Table 5 Comparison of related indicators between survival group and death group

2.67 d死亡風(fēng)險(xiǎn)Logistic回歸分析 對(duì)7 d死亡因素納入方程進(jìn)行Logistic回歸分析，以7 d內(nèi)死亡作為因變量(生存=1，死亡=0)，以超高熱(是=1，否=0)、發(fā)熱(是=1，否=0)、無(wú)熱(是=1，否=0)、小兒危重病例評(píng)分、48～72 h淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原作為自變量，其中小兒危重病例評(píng)分、48～72 h淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原為連續(xù)變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，小兒危重病例評(píng)分、48～72 h淋巴細(xì)胞絕對(duì)值是死亡的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 7 d病死率相關(guān)因素分析Table 6 Analysis of related factors of 7-day mortality

3 討 論

成人研究表明，體溫與疾病危重程度相關(guān)[11]。兒童是感染性疾病的高發(fā)人群，臨床上常用體溫的變化來(lái)早期識(shí)別感染、粗略判斷感染程度以及抗感染治療的效果，但體溫與兒童感染性疾病預(yù)后的相關(guān)性研究國(guó)內(nèi)外均較缺乏。膿毒癥是PICU主要的死亡原因之一，因此本研究聚焦于膿毒癥患兒體溫與預(yù)后的相關(guān)性研究，以期明確在非醫(yī)學(xué)退熱干預(yù)情況下初入PICU前后24 h內(nèi)體溫是否能夠預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡。本研究結(jié)果顯示，全部152例膿毒癥患兒初入PICU前后存在發(fā)熱的占81.6%(超高熱14.5%，發(fā)熱67.1%)。不同程度發(fā)熱組一般人口學(xué)資料(性別、年齡)和病情嚴(yán)重程度(危重癥評(píng)分)類似，PICU住院時(shí)間、有創(chuàng)通氣比例也并無(wú)差別。但在非PICU，發(fā)熱與病情進(jìn)展存在相關(guān)性。Young等[12]研究結(jié)果顯示，存在發(fā)熱且兒童預(yù)警評(píng)分升高的患兒，近一半需轉(zhuǎn)入PICU，而其中12%出現(xiàn)病情迅速惡化。

臨床上，通常通過(guò)血清炎癥指標(biāo)水平來(lái)判斷是否存在感染和感染程度，但實(shí)際上傳統(tǒng)指標(biāo)如白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原與體溫并非平行變化。本研究中超高熱組C反應(yīng)蛋白、降鈣素原與其他兩組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究顯示，初始淋巴細(xì)胞能夠反映膿毒癥患兒存在一定程度的免疫抑制，且與預(yù)后有關(guān)[13]。但本研究中，3組初始淋巴細(xì)胞差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了發(fā)熱程度的高低與同時(shí)刻的淋巴細(xì)胞數(shù)量不存在相關(guān)性。但需提醒的是，膿毒癥進(jìn)展迅速，及時(shí)而正確的治療(抗感染、對(duì)癥支持)對(duì)改善預(yù)后非常重要。本研究中48～72 h淋巴細(xì)胞數(shù)量顯示發(fā)熱組相比超高熱組和無(wú)熱組明顯升高，這顯示了免疫抑制情況在改善，且在同等的醫(yī)療條件下，發(fā)熱組治療48～72 h后的免疫恢復(fù)更快，而這有利于改善存活率。

本研究采用了7 d病死率和院內(nèi)病死率。其原因是相比成年人，膿毒癥患兒入PICU后死亡發(fā)生時(shí)間較早，多7 d以內(nèi)， 48～72 h居多。本研究結(jié)果顯示7 d病死率為24.2%，占全部死亡病例的82.2%。發(fā)熱組7 d病死率最低(16.7%)，而無(wú)熱組7 d病死率最高(42.9%)，各組的總體病死率與此類似，這提示發(fā)熱組相比其他兩組預(yù)后更好。此結(jié)論與既往研究類似：成人危重癥患者越早發(fā)熱且發(fā)熱區(qū)間在37.5～39.4 ℃的預(yù)后越好[14]；熱峰越高、維持發(fā)熱時(shí)間越長(zhǎng)，存活率越高[15]。成人膿毒癥研究結(jié)果顯示，38.3 ℃以下患者病死率較高[16]。超高熱組和無(wú)熱組病死率較高的原因可能是：①關(guān)于超高體溫，體溫過(guò)高就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞組成成分、局部組織的、器官特異性的、以及全身性的損害，對(duì)器官和細(xì)胞功能的有害作用超過(guò)了發(fā)熱帶來(lái)的益處[17]，可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；且年輕患者感染后炎癥因子水平高，更易表現(xiàn)為超高體溫[6]。②關(guān)于無(wú)熱，膿毒癥低體溫現(xiàn)象較為常見(jiàn)，其病死率高[18]。其原因機(jī)體存在細(xì)胞因子水平低的低動(dòng)力狀態(tài)[19-20]，而免疫抑制與預(yù)后密切相關(guān)[21-22]。

上述研究證實(shí)了發(fā)熱組存活率高，而超高熱組和無(wú)熱組存活率低。為進(jìn)一步明確不同程度體溫與膿毒癥患兒總體預(yù)后是否存在確切的相關(guān)性，本研究重新將患兒分組為7 d生存組和死亡組，并對(duì)比兩組超高熱、發(fā)熱、無(wú)熱比例以及小兒危重癥評(píng)分、48～72 h淋巴細(xì)胞數(shù)值等指標(biāo)。結(jié)果顯示，在總體死亡病例中，發(fā)熱組占比最低。但Logistic回歸分析結(jié)果卻顯示無(wú)論超高熱、發(fā)熱和無(wú)熱，均不是7 d總體病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究首次探討了PICU內(nèi)膿毒癥患兒體溫變化與預(yù)后的相關(guān)性，為兒童重癥醫(yī)生認(rèn)識(shí)體溫與預(yù)后的關(guān)系提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。盡管本研究結(jié)果提示發(fā)熱組患兒病死率最低，總體病死患兒中發(fā)熱組占比最低，但Logistic回歸分析不支持發(fā)熱是7 d病死率的獨(dú)立影響因素，這可能與納入研究的體溫監(jiān)測(cè)時(shí)間短、體溫波動(dòng)不能完全反映病情變化有關(guān)。此外，由于體溫的影響因素較多，包括血液凈化治療、物理降溫(冰毯)、激素、退熱藥物等，因此納入的最高體溫包含入PICU前24 h家長(zhǎng)的記錄。家長(zhǎng)的描述存在一定的不準(zhǔn)確性，是本研究的局限性。