王慧 付佳慧 曹麗芳 張雪峰

低血糖癥是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的并發(fā)癥，最常見(jiàn)于生后48 h內(nèi)，持續(xù)性新生兒低血糖與不良的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局有關(guān)[1]。與足月兒相比，早產(chǎn)兒的糖原儲(chǔ)備較低，消耗快，出生后發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。Gyamfi-Bannerman等[2]最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用增加了晚期早產(chǎn)兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素引起新生兒低血糖的病理生理學(xué)是合理的，因?yàn)楫a(chǎn)前皮質(zhì)類(lèi)固醇可導(dǎo)致母親高血糖，繼而引起新生兒高胰島素血癥導(dǎo)致新生兒低血糖，或者激素可能透過(guò)胎盤(pán)屏障抑制胎兒腎上腺功能導(dǎo)致早產(chǎn)兒低血糖[3]。然而，關(guān)于產(chǎn)前皮質(zhì)類(lèi)固醇是否引起早產(chǎn)兒低血糖仍存在爭(zhēng)議。

本研究的主要目的是調(diào)查晚期早產(chǎn)兒生后72 h內(nèi)低血糖的發(fā)生率，探討產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素不同給藥劑量和給藥時(shí)機(jī)與晚期早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生的關(guān)聯(lián)及晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的影響因素。

資料和方法

1.研究對(duì)象：2016年1月1日至2020年12月31日在北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院分娩的所有胎齡34+0～36+6周的單胎晚期早產(chǎn)兒，共計(jì)514例。納入標(biāo)準(zhǔn)包括(1)胎齡34+0～36+6周；(2)單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1)先天發(fā)育異常，如消化系統(tǒng)畸形需要禁食者；(2)母親長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療者；(3)缺少生后72 h內(nèi)新生兒血糖監(jiān)測(cè)的早產(chǎn)兒(原因通常為父母拒絕)。最終共有396例晚期早產(chǎn)兒納入本研究。本研究通過(guò)北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并豁免知情同意[倫理批號(hào)2021-043(BMR)]。

2.資料收集：從本院電子病歷系統(tǒng)中提取34+0～36+6周的單胎晚期早產(chǎn)兒及其母親的臨床資料。母親資料包括年齡、妊娠合并癥或并發(fā)癥、產(chǎn)次、分娩時(shí)孕周、分娩方式、分娩時(shí)間、產(chǎn)前地塞米松劑量及給藥時(shí)間、是否胎膜早破。新生兒資料包括生后72 h內(nèi)血糖值、性別、出生體重、Apgar評(píng)分、小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)、生后是否即時(shí)轉(zhuǎn)新生兒科、測(cè)血糖前是否輸葡萄糖。

低血糖癥的定義為血糖水平低于40 mg/dL(2.2 mmol/L)[4]。SGA定義為出生體重低于同胎齡平均體重的第10百分位數(shù)[5]。

根據(jù)產(chǎn)前地塞米松給藥劑量將早產(chǎn)兒為未用激素，激素不足量(<4劑)和激素足量(4劑)。激素足量定義為地塞米松5 mg，相隔12 h 1次，共4次。根據(jù)首劑地塞米松給藥至分娩的時(shí)間間隔，將早產(chǎn)兒分為<48 h，48 h ～7 d和>7 d。

3.血糖檢測(cè)方法：所有晚期早產(chǎn)兒在生后1 h內(nèi)檢測(cè)第1次微量血糖值，檢測(cè)血糖由護(hù)理人員采集足跟末梢血血樣，并立即進(jìn)行分析。血糖儀為拜安康血糖儀。如果首次血糖值正常，則每6 h檢測(cè) 1 次直至生后72 h血糖穩(wěn)定。

結(jié)果

1.低血糖發(fā)生率：晚期早產(chǎn)兒首次血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間中位數(shù)為生后40.5 min，低血糖發(fā)生時(shí)間中位數(shù)為66.5 min。70例(17.7%，70/396)在生后72 h內(nèi)發(fā)生了低血糖，胎齡分布及各胎齡低血糖發(fā)生率見(jiàn)表1。

表1 不同胎齡早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生情況

2.產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素與晚期早產(chǎn)兒低血糖的關(guān)聯(lián)：在396例晚期早產(chǎn)兒中，有113例(28.5%)母親使用了產(chǎn)前激素，283例(71.5%)母親沒(méi)有使用產(chǎn)前激素。母親接受產(chǎn)前激素的晚期早產(chǎn)兒中有17例發(fā)生了低血糖(15.0%)，而母親未接受產(chǎn)前激素的早產(chǎn)兒中有53例發(fā)生了低血糖(18.7%)。與母親未接受產(chǎn)前激素的早產(chǎn)兒相比，接受不同劑量產(chǎn)前激素并不會(huì)增加早產(chǎn)兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。與母親接受產(chǎn)前激素后間隔時(shí)間>7 d分娩相比，間隔在48 h內(nèi)和2～7 d分娩的早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間與晚期早產(chǎn)兒低血糖之間沒(méi)有相關(guān)性。見(jiàn)表2。

表2 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素不同劑量及應(yīng)用時(shí)機(jī)下早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生率的比較

3.晚期早產(chǎn)兒低血糖的影響因素：在晚期早產(chǎn)兒中，低血糖組窒息發(fā)生率8.6%(6/70)，比非低血糖組窒息發(fā)生率2.8%(9/326)更高(P=0.033)，但低血糖組生后即時(shí)轉(zhuǎn)科率低于非低血糖組(P=0.008)。兩組間在母親年齡、產(chǎn)次及母親是否高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前激素方面均無(wú)顯著差異。另外，兩組早產(chǎn)兒在胎齡、性別、出生體重、檢測(cè)血糖前輸注葡萄糖、SGA發(fā)生率方面也無(wú)顯著差異。見(jiàn)表3。

表3 晚期早產(chǎn)兒低血糖組與非低血糖組比較

多因素回歸分析顯示，與晚期早產(chǎn)兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)的因素是新生兒窒息。存在生后窒息的晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)窒息早產(chǎn)兒的5.52倍。而生后即時(shí)轉(zhuǎn)科是晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的保護(hù)因素。見(jiàn)表4。

表4 早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生高危因素的多因素Logistic回歸分析

討論

最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，新生兒低血糖對(duì)其神經(jīng)發(fā)育具有長(zhǎng)期的不良影響，這種不良影響可能隨著年齡增長(zhǎng)變得明顯。與2～5歲時(shí)執(zhí)行功能和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)技能障礙及6～11歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育障礙、語(yǔ)言/讀寫(xiě)和數(shù)學(xué)計(jì)算能力低下有關(guān)[6]。晚期早產(chǎn)兒是發(fā)生低血糖的高危人群[7]，因此，探討晚期早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生的影響因素，減少低血糖的發(fā)生，對(duì)促進(jìn)兒童健康發(fā)展至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，晚期早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生率為17.7%，低于Uquillas等[8]報(bào)道的36.5%，但與Gyamfi-Bannerman等[2]報(bào)道的19.5%接近。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，晚期早產(chǎn)兒(34 ≤胎齡<37周)、早/中期早產(chǎn)兒(28≤胎齡<34周)和極早產(chǎn)兒(胎齡<28 周)分別在生后 93.4 min、70.5 min 和 60.9 min的血糖值降至最低點(diǎn)[9]。不同的測(cè)量時(shí)間可能導(dǎo)致發(fā)生率的差異。本研究首次測(cè)血糖的中位時(shí)間是生后40.5 min，可能錯(cuò)過(guò)了低血糖的最低點(diǎn)，導(dǎo)致發(fā)病率低估了。

本研究發(fā)現(xiàn)，母親未接受產(chǎn)前激素與接受產(chǎn)前激素的晚期早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生率無(wú)顯著差異，產(chǎn)前激素的使用不會(huì)增加新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，此外，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥距分娩的間隔時(shí)間與低血糖的發(fā)生也沒(méi)有相關(guān)性。Liggins等[10]最初的試驗(yàn)顯示，對(duì)于早/中期早產(chǎn)兒(胎齡34周內(nèi))，倍他米松組與對(duì)照組早產(chǎn)兒低血糖發(fā)生率沒(méi)有差異。最近的一些研究也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素與早/中期早產(chǎn)兒(胎齡34周內(nèi))低血糖的發(fā)生沒(méi)有相關(guān)性[11-13]。相反，Gyamfi-Bannerman等[2]報(bào)道了產(chǎn)前倍他米松增加了晚期早產(chǎn)兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。Pettit等[14]回顧了近7 000名在胎齡32至37周出生早產(chǎn)兒，也報(bào)道了產(chǎn)前皮質(zhì)類(lèi)固醇與低血糖的相關(guān)性。本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素與晚期早產(chǎn)兒低血糖的相關(guān)性，可能原因在于(1)樣本量少，不足以發(fā)現(xiàn)兩者間的關(guān)聯(lián)。(2)為了將產(chǎn)前皮質(zhì)類(lèi)固醇引起短暫母體高血糖和由此導(dǎo)致新生兒低血糖癥的病理生理聯(lián)系，本研究將新生兒低血糖的發(fā)生限制在生后72 h內(nèi)，而Pettit等[14]和Gyamfi-Bannerman等[2]都沒(méi)有為新生兒低血糖癥設(shè)定時(shí)間限制。本研究認(rèn)為分娩后數(shù)天至數(shù)周發(fā)生的低血糖事件不應(yīng)歸因于產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，因?yàn)殡S著生后臍帶的結(jié)扎而停止了母體高血糖的暴露。(3)在本院，體重<2 500 g或生后有呼吸困難等并發(fā)癥的早產(chǎn)兒出生后直接從產(chǎn)房轉(zhuǎn)至新生兒科，在檢測(cè)血糖前多已給予靜脈輸注葡萄糖。而國(guó)外晚期早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)新生兒科標(biāo)準(zhǔn)更高，母嬰同室居多，但在分析晚期早產(chǎn)兒影響因素時(shí)沒(méi)有將出生后是否直接從產(chǎn)房轉(zhuǎn)新生兒科這一因素考慮在內(nèi)，這可能使本研究與國(guó)外的研究結(jié)果不一致。

本研究進(jìn)一步分析了晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的影響因素。結(jié)果顯示，低血糖組生后新生兒科即時(shí)轉(zhuǎn)科率低于非低血糖組，回歸分析顯示，生后即時(shí)轉(zhuǎn)新生兒科為低血糖的保護(hù)性因素，這也證實(shí)了上述本研究的推測(cè)。雖然檢測(cè)血糖前葡萄糖輸注率在低血糖組與非低血糖組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但轉(zhuǎn)入新生兒科的早產(chǎn)兒可能在喂養(yǎng)和護(hù)理措施方面與母嬰同室的早產(chǎn)兒有差異，這需要將來(lái)進(jìn)一步的研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，低血糖組早產(chǎn)兒窒息發(fā)生率高于非低血糖組，生后窒息是晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。新生兒窒息引起組織缺氧缺血，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)葡萄糖代謝紊亂，無(wú)氧酵解增加，能量產(chǎn)生減少，從而葡萄糖消耗增加，引起低血糖[15]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素不同給藥劑量及給藥時(shí)機(jī)均不會(huì)增加晚期早產(chǎn)兒生后72 h內(nèi)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論是否使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，晚期早產(chǎn)兒有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)。生后窒息是晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素，但生后即時(shí)轉(zhuǎn)入新生兒科是發(fā)生低血糖的保護(hù)因素。做好圍產(chǎn)期保健避免早產(chǎn)兒生后窒息，進(jìn)一步研究改進(jìn)母嬰同室晚期早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)和護(hù)理措施，以減少低血糖的發(fā)生。