黃永迎 程志浩 楊靜 原鵬波 周玉博 李宏田 劉建蒙 趙揚玉

隨著生育年齡推遲及輔助生殖技術應用增加[1]，雙胎出生率呈上升趨勢，如美國雙胎出生率從1980年的18.9‰上升到2006年的32.1‰[2]。雙胎妊娠為高危妊娠，不良妊娠結局發(fā)生風險高于單胎妊娠[3]。雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率高于50%[4-5]，胎死宮內(nèi)的發(fā)生率高達3.7%～6.8%[6]。因此，雙胎妊娠圍產(chǎn)期的監(jiān)測尤為重要。超聲檢查是監(jiān)測胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況的主要手段，常用體格發(fā)育生物學參數(shù)包括雙頂徑、頭圍、腹圍和股骨長[7]。可靠的超聲生物學參數(shù)參考值范圍是識別胎兒病理性生長發(fā)育不良的重要前提[8]，但目前臨床上多應用單胎妊娠胎兒參考值范圍評價雙胎妊娠胎兒生長發(fā)育情況[9]，尚缺乏針對國內(nèi)人群的雙胎特異性胎兒體格發(fā)育超聲生物學參數(shù)參考值范圍。

國外研究表明[9-13]，雙胎妊娠胎兒體格發(fā)育超聲生物學參數(shù)參考值范圍上限和下限均低于單胎妊娠胎兒，雙絨毛膜雙胎胎兒超聲生物學參數(shù)參考值范圍上限和下限均高于單絨毛膜雙胎胎兒。國內(nèi)有研究[14-15]比較了單胎胎兒和雙胎胎兒超聲生物學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)雙胎胎兒各生物學參數(shù)在孕晚期的增長速率明顯低于單胎，但并未給出參考值范圍。國內(nèi)另一研究[16]給出了雙胎妊娠胎兒孕28～34周超聲生物學參數(shù)參考值范圍，但該研究樣本量相對較小，未經(jīng)統(tǒng)計模型擬合，也未考慮不同絨毛膜性雙胎之間的差異。

本研究旨在利用較大規(guī)模雙胎胎兒超聲檢查數(shù)據(jù)，采用多水平樣條回歸方法，建立絨毛膜特異性雙胎胎兒體格發(fā)育超聲生物學參數(shù)的參考值范圍，為雙胎胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育監(jiān)測及臨床診療提供參考。

對象與方法

一、對象

研究對象為2007年至2017年在北京大學第三醫(yī)院產(chǎn)檢并分娩的雙胎妊娠胎兒。納入標準：(1)雙胎均活胎；(2)夫婦雙方均為中國國籍；(3)核對孕周準確；(4)絨毛膜性明確。排除標準：(1)胎兒結構畸形或染色體異常；(2)單絨毛膜單羊膜囊雙胎；(3)分娩孕周小于34周；(4)單絨毛膜雙胎特殊并發(fā)癥，如雙胎輸血綜合征等。

研究最初收集符合納入標準的雙胎1 247對，剔除分娩孕周小于34周(144對)、胎兒結構畸形或染色體異常(10對)、單絨毛膜單羊膜囊(32對)、單絨毛膜雙胎孕期特殊并發(fā)癥(74對)、超聲數(shù)據(jù)不完整(104對)對象后，最終納入883對雙胎，其中雙絨毛膜雙胎704對(79.7%)，單絨毛膜雙胎179對(20.3%)。883對雙胎共接受3 185次超聲測量(即6 370條超聲檢查記錄)，檢查孕周分布在16～37周。

二、方法

1. 研究設計：研究依托國家重點研發(fā)計劃項目“高齡產(chǎn)婦妊娠期并發(fā)癥防治策略研究”雙胎專項課題而開展。研究數(shù)據(jù)來源于北京大學第三醫(yī)院，主體上包括雙胎妊娠孕婦妊娠期超聲檢查數(shù)據(jù)及分娩數(shù)據(jù)。超聲檢查數(shù)據(jù)包括檢查孕周，各生物學超聲參數(shù)(雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長)等變量，超聲醫(yī)師均按標準化測量規(guī)范實施測量；分娩數(shù)據(jù)包括孕婦年齡、分娩孕周、絨毛膜性、胎兒性別、出生體重等變量。通過擬合多水平樣條模型，構建雙胎妊娠胎兒孕中晚期雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長的參考值范圍。

2. 統(tǒng)計學處理：研究按照絨毛膜性分層，建立四個參數(shù)參考值范圍。為避免極端值影響，剔除了各孕周四個參數(shù)的極端值[(<下四分位數(shù)值-3)×四分位數(shù)間距，或(>上四分位數(shù)值+3)×四分位數(shù)間距]。為改善方差齊性，將各生物學參數(shù)做了對數(shù)轉(zhuǎn)換。因同一孕婦兩個胎兒及同一胎兒多次超聲測量存在自相關性，研究采用多水平樣條回歸模型擬合數(shù)據(jù)，測量值為水平1變量，胎兒為水平2變量(隨機截距)，孕婦為水平3變量(隨機截距和隨機斜率)，樣條可選節(jié)點設為0～3個，采用赤池信息準則[17]確定最優(yōu)模型，利用最優(yōu)模型估計各參數(shù)各孕周均值和標準差，進而計算各參數(shù)各孕周3%、10%、50%、90%和97%分位數(shù)，并將10%分位數(shù)作為參考值范圍的下限，90%分位數(shù)作為參考值范圍的上限。

結 果

雙絨毛膜雙胎妊娠孕婦年齡高于單絨毛膜雙胎妊娠孕婦，雙絨毛膜雙胎妊娠輔助生殖技術助孕者占比(40%)顯著高于單絨毛膜雙胎妊娠(10%)，雙絨毛膜雙胎平均分娩孕周和平均出生體重均顯著高于單絨毛膜雙胎，差異均有統(tǒng)計學意義。雙絨毛膜雙胎和單絨毛膜雙胎胎兒性別構成相似，男性胎兒依次為51.2%和49.4%。單絨毛膜雙胎妊娠孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)病率略高于雙絨毛膜雙胎妊娠孕婦，而雙絨毛膜雙胎妊娠孕婦妊娠期糖尿病發(fā)病率略高于單絨毛膜雙胎妊娠孕婦，但差異均無統(tǒng)計學差異。單絨毛膜雙胎妊娠孕婦中位超聲檢查次數(shù)顯著高于雙絨毛膜孕婦，差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 研究對象基本情況表(n=883對雙胎)Table 1 Baseline characteristics of twin pregnancy (n=883)

圖1展示了不同絨毛膜性胎兒雙頂徑、頭圍、腹圍和股骨長參考值范圍。由圖可見，不管雙絨毛膜雙胎還是單絨毛膜雙胎，各參數(shù)總體上均隨著孕周增加而增大，雙頂徑、頭圍和股骨長的增長速率在孕晚期有所下降，腹圍增長速率變化不明顯，各參數(shù)參考值范圍寬度(即上限與下限間距)隨著孕周增加而增大。雙絨毛膜雙胎四個參數(shù)參考值范圍上下限總體上略高于單絨毛膜雙胎。具體而言，二者90%分位數(shù)即上限幾乎重疊，50%分位數(shù)略有差異，而雙絨毛膜雙胎10%分位數(shù)即下限明顯高于單絨毛膜雙胎；雙絨毛膜雙胎與單絨毛膜雙胎四個參數(shù)在孕16～20周時差距較大，20～28周差距較小，28周之后差距隨孕周增加而增大；雙絨毛膜雙胎和單絨毛膜雙胎雙頂徑和頭圍相差較小，腹圍和股骨長相差較大。

表2～表5展示了不同絨毛膜性胎兒孕16～37周四個超聲生物學參數(shù)90%分位數(shù)(參考值范圍上限)、50%分位數(shù)和10%分位數(shù)(參考值范圍下限)具體數(shù)值，同時還給出了3%和97%分位數(shù)。

*dichorionic diamniotic(DCDA); **monochorionic diamniotic(MCDA)圖1 雙胎妊娠胎兒孕中晚期雙頂徑(BPD)、頭圍(HC)、腹圍(AC)、股骨長(FL)第10%、50%和90%分位數(shù)線Figure 1 The 10th, 50th and 90th percentiles of:biparietal diameter (BPD), head circumference (HC), abdominal circumference (AC),and femur length (FL) measurements in the second- and third-trimester of twin pregnancy

表2 雙胎妊娠胎兒孕中晚期超聲雙頂徑參考值范圍(cm)Table 2 Fetal reference range of biparietal diameter in the second- and third-trimester of twin pregnancy (cm)

表2(續(xù))

表3 雙胎妊娠胎兒孕中晚期超聲頭圍參考值范圍(cm)Table 3 Fetal reference range of head circumference in the second- and third-trimester of twin pregnancy (cm)

表4 雙胎妊娠胎兒孕中晚期超聲腹圍參考值范圍(cm)Table 4 Fetal reference range of abdominal circumference in the second- and third-trimester of twin pregnancy (cm)

表4(續(xù))

表5 雙胎妊娠胎兒孕中晚期超聲股骨長參考值范圍(cm)Table 5 Fetal reference range of femur length in the second- and third-trimester of twin pregnancy (cm)

表6顯示了孕16～37周實際測量值低于本研究所建立的參考值下限人次占比，以及低于既往研究建立的單胎妊娠胎兒四個參數(shù)參考值范圍[8]下限人次占比。雙絨毛膜雙胎四個參數(shù)實際測量值低于本研究所建立的參考值范圍下限人次占比為11.8%、12.9%、12.0%和12.1%，單絨毛膜雙胎四個參數(shù)實際測量值低于本研究所建立的參考值范圍下限人次占比為10.4%、10.4%、10.3%和10.6%，兩類胎兒四個參數(shù)實際測量值低于單胎妊娠胎兒參考值范圍下限人次分別占25.4%～39.0%(較雙絨毛膜雙胎高13.6～27.0個百分點)和32.8%～50.3%(較單絨毛膜雙胎高22.4～40.0個百分點)。

表6 不同參考值范圍下各周超聲檢查值低于10%分位數(shù)人次占比(%)Table 6 The proportion of ultrasonic measurements under lower limits of different fetal reference range(%)

討 論

胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況是圍產(chǎn)保健對胎兒監(jiān)測的重要內(nèi)容，雙頂徑、頭圍、腹圍和股骨長是評價胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況的重要指標，相應參考值范圍可作為識別胎兒發(fā)育異常的重要依據(jù)。本研究利用雙胎妊娠超聲檢查數(shù)據(jù)，構建了絨毛膜特異性雙胎胎兒孕16～37周四個體格發(fā)育超聲生物學參數(shù)參考值范圍。同文獻報道的單胎胎兒超聲生物學參數(shù)參考值范圍相比，本研究所建立的參考值范圍能使雙絨毛膜雙胎胎兒四個超聲生物學參數(shù)可疑發(fā)育不良(即低于參考值范圍下限)檢出比例降低13.6～27.0個百分點，能使單絨毛膜雙胎胎兒四個超聲生物學參數(shù)可疑發(fā)育不良檢出比例降低22.4～40.0個百分點，預期能顯著減少過度診斷引發(fā)的心理負擔及不必要的臨床干預。

受營養(yǎng)供給和生長空間限制，雙胎妊娠胎兒妊娠晚期生長發(fā)育速度低于單胎。意大利、英國、美國等多個研究團隊建立了雙胎妊娠特異性超聲生物學參數(shù)參考值范圍[9, 13, 18]，并發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠特異性參考值范圍有助于大幅減少胎兒可疑發(fā)育不良比例。單絨毛膜雙胎兩個胎兒共用一個胎盤，胎兒生長速率同比低于雙絨毛膜雙胎，鑒于此多數(shù)研究按照絨毛膜性分層，分別建立了雙絨毛膜雙胎和單絨毛膜雙胎超聲生物學參數(shù)參考值范圍。通過比較分析，本研究發(fā)現(xiàn)中國人群雙絨毛膜雙胎與單絨毛膜雙胎、雙胎妊娠胎兒與單胎妊娠胎兒在體格發(fā)育方面的差異特征與國外研究相近。但值得注意的是，不同種族胎兒體格發(fā)育情況可能存在明顯差異，不宜將國外雙胎妊娠胎兒超聲生物學參數(shù)參考值范圍直接用于評價中國雙胎妊娠胎兒體格發(fā)育情況。例如，英國學者開展的參考值范圍研究[13]顯示，雙絨毛膜雙胎孕20周雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長的10%分位數(shù)依次為4.54 cm、16.46 cm、13.87 cm、2.95 cm，而本研究雙絨毛膜雙胎四個參數(shù)10%分位數(shù)依次為4.39 cm、16.14 cm、13.69 cm、2.90 cm(表2～表5)；英國研究單絨毛膜雙胎孕20周四個參數(shù)10%分位數(shù)依次為4.49 cm、16.19 cm、13.59 cm、2.86 cm，而本研究單絨毛膜雙胎四個參數(shù)10%分位數(shù)依次為4.23 cm、15.50 cm、13.06 cm、2.72 cm(表2～表5)。不同國家不同種族雙胎胎兒生長發(fā)育差異可能與遺傳、地理、飲食習慣等多種因素有關[19]。

本研究利用較大規(guī)模雙胎胎兒超聲檢查數(shù)據(jù)，首次針對中國人群采用國際主流統(tǒng)計建模方法，建立了絨毛膜特異性雙胎孕中晚期體格發(fā)育超聲生物學參數(shù)參考值范圍，該參考值范圍在一定程度上填補了國內(nèi)在相關領域的空白，具有較高臨床參考價值。本研究所用資料源自臨床超聲數(shù)據(jù)，不同超聲醫(yī)師針對四個超聲生物學參數(shù)的測量操作可能存在一定差異，但所有超聲醫(yī)師均按標準化測量規(guī)范實施測量，預期超聲醫(yī)師之間的測量誤差不會對研究結果造成實質(zhì)影響。本研究在選取對象時排除了可能影響胎兒體格發(fā)育的嚴重疾病或并發(fā)癥(如死胎死產(chǎn)、小于34周早期早產(chǎn)、胎兒結構畸形和染色體異常等)，同時還剔除了極端值，表明建模人群主體上為體格發(fā)育相對正常的雙胎胎兒。鑒于此，盡管本研究為單中心研究，但所建立的超聲生物學參數(shù)參考值范圍仍應具有較好適用性，尤其是雙絨毛膜雙胎，建模所用樣本較大，相應參考值范圍穩(wěn)定性可能更高，值得驗證與推廣。