彭鈺蓓，葉夢醒，馬可欣，寇震，劉麗萍

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 超聲科，重慶 400016）

甲狀旁腺功能亢進癥（hyperparathyroidiam，HPT）是由于各種原因?qū)е录谞钆韵俜置谶^多甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），導致鈣磷代謝失常，從而引起的一組臨床綜合征，常常表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨折、泌尿系統(tǒng)結石、高血鈣等。臨床上從病因上分為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）以及三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（tertiary hyperparathyroidiam，THPT）[1]。PHPT 是甲狀旁腺組織本身發(fā)生病變[2]，國外文獻[3]報道其患病率為1∶1 000，包括腺瘤、腺癌以及增生等病變引起。其中最常見的（85%）是單個或多個自主功能的甲狀旁腺；其次是甲狀旁腺增生（10%～15%），還有極少甲狀旁腺腺癌[4]。SHPT 是由于甲狀旁腺長期受到低血鈣刺激而分泌過量的PTH。在終末期腎病患者中，12%～54%的患有HPT[5]，是SHPT的主要原因。過去的研究[6]表明，在終末期腎病進行血液透析的患者中進行甲狀旁腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)約80%以上的患者存在不同程度的甲狀旁腺功能亢進，病理上多表現(xiàn)為結節(jié)性增生改變。THPT則是在SHPT 基礎上，甲狀旁腺長期受刺激而形成有自主功能的結節(jié)或腺瘤，所以即便解除了誘因，其功能也不再恢復，主要見于多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤，病理改變以增生多見，也可發(fā)生于慢性腎病和腎臟移植后。目前，對于PHPT，手術切除病變的甲狀旁腺是首選治療方式[1,7]。而對于SHPT，當藥物和原發(fā)病治療無效時，外科手術也是其治療的重要方式[8]。

因此，不論是何種類型的HPT，其首選的治療手段是完整切除病變甲狀旁腺。但因甲狀旁腺解剖位置特殊，周圍分布廣泛的血管以及重要的喉返神經(jīng)，對于甲狀旁腺的準確定位是必要的，有助于最大限度地減少手術過程中的副作用，如低鈣血癥、嚴重出血或喉返神經(jīng)功能障礙。同時，甲狀旁腺的解剖位置并不完全固定。通常，甲狀旁腺分布在甲狀腺的兩側，在胚胎發(fā)育過程中形成兩對[9]。然而，也存在甲狀旁腺數(shù)量較少或過多的情況。最近一項包含7 005 例患者的Meta 分析[10]結果顯示，81.4%的患者有4 個甲狀旁腺，分別有4.9%和6.3%的患者有5 個或更多甲狀旁腺。此外，在一些病例中，不僅存在額外的甲狀旁腺，而且還存在異位甲狀旁腺，術中若不能精確識別，則可能帶來更多的術后并發(fā)癥。因此，最大程度準確定位病變甲狀旁腺是手術成功的基礎，同時還可以優(yōu)化手術路徑，從而減少可能的術后并發(fā)癥。近年來，隨著檢查設備及技術的革新，對不同的定位方式有更新的研究結果，對甲狀旁腺的定位以及手術有了更好的指導價值。現(xiàn)就對目前甲狀旁腺術前和術中的定位方式作一綜述，并結合最新的研究進展提供一些新的思路和方向。

1 甲狀旁腺術前定位方式

目前，甲狀旁腺術前定位主要通過影像學方式辨識并定位甲狀旁腺及其腫塊。臨床運用較多的方式是超聲、99mTc-甲氧基異丁基異腈（MIBI）核素顯像、頸部CT、PET/CT 等。

1.1 術前超聲定位

甲狀旁腺超聲是一種無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟、安全、可重復的檢查，是甲狀旁腺疾病診治及定位的首選檢查。而它的準確性及敏感度一直存在較大的差異，但隨著高分辨率超聲、高頻探頭等手段的出現(xiàn)，以及臨床醫(yī)生經(jīng)驗的積累，其準確率和敏感度提升到新的高度。最近的研究[11]表明，97 例PHPT 患者108 個甲狀旁腺腺瘤中，超聲對甲狀旁腺定位的敏感度和準確率顯著高于99mTc-MIBI SPECT/CT（93.0%vs.63.0%，88.0%vs.63.0%）。而且，超聲聯(lián)合99mTc-MIBI SPECT/CT 與超聲單獨檢測的敏感度和準確度無顯著性差異。此外，超聲檢查的效果與甲狀旁腺的重量存在關聯(lián)，對重量>500 mg 的甲狀旁腺其診斷率越高[12]。然而，對于SHPT，由于涉及到多個病變的甲狀旁腺，研究[13]顯示它的準確率和敏感度分別是65%、62%。另外，對于異位的甲狀旁腺，特別是食管旁、縱隔內(nèi)等部位是超聲定位的盲區(qū)，容易漏診。所以，超聲檢查是甲狀旁腺定位的基礎，對于PHPT 是術前定位的首選方法[14]。但對SHPT 以及異位甲狀旁腺，仍需結合其他檢查手段來彌補它的缺點，以增加定位的準確率及敏感度。

1.2 術前核素顯像定位

99mTc-甲氧基異丁基異腈（MIBI）雙時相顯像基于病變甲狀旁腺對99mTc-MIBI 的攝取和清除率不同，現(xiàn)在被認為是特異度非常高的術前定位方式[15-16]。99mTc-MIBI 雙時相顯像對PHPT 有較高的敏感度和特異度[17]，研究顯示，99mTc-MIBI 雙時相顯像的敏感度和特異度分別為97.4%和71.4%[18]，但對于SHPT 檢出敏感度相對較低[19]。目前，隨著核素顯像技術的進步，臨床應用更廣泛的是99mTc-MIBI SPECT/CT 融合顯像。其方法是通過核素顯像和CT 的結合，獲得甲狀旁腺組織動態(tài)的不同類型圖像，從而提高對病灶的檢出率，以提供精準的定位信息[20]。99mTc-MIBI SPECT/CT、99mTc-MIBI 雙時相顯像和超聲對HPT 的診斷敏感度分別為95.19%（99/104）、91.3%（95/104）和81.71%（67/82），99mTc-MIBI SPECT/CT 與超聲聯(lián)合應用可進一步提高敏感度[21-22]。研究[23]表明，核素顯像在一定程度上為超聲檢查提供了指導，特別是在異位甲狀旁腺、小甲狀旁腺腺瘤和并發(fā)甲狀腺結節(jié)中體現(xiàn)出更好的優(yōu)勢。對于PHPT，核素顯像與超聲聯(lián)合檢測的敏感度、特異度和準確率都得到了提高，分別為97.4%、83.3%和95.6%[18]。在大多數(shù)情況下，核素顯像和超聲的聯(lián)合運用能夠克服彼此的固有限制，也是目前國內(nèi)臨床上運用最多的甲狀旁腺術前定位的方式。

1.3 術前CT定位

CT 檢查速度快，可以提供組織器官較為準確的解剖信息，有助于術前定位[24]。但對于較小的病灶，其分辨率較低，且無法實時動態(tài)顯像。同時，其單一檢查的敏感度較低[25]。而且，對于SHPT，因為造影劑的使用會加重腎臟負擔，一般常規(guī)不推薦使用。在國內(nèi)，臨床上其常作為一種補充的檢查方式。需要指出的是，對于甲狀旁腺功能亢進的患者，超聲、CT 和核素顯像的聯(lián)合運用可達到較高的敏感度[24,26]。此外，4D-CT 作為近年新的甲狀旁腺定位檢查方式，應用價值存在爭議。但臨床研究[27-28]表明，4D-CT 在識別多發(fā)腺瘤、復發(fā)性或持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進具有優(yōu)勢。目前，4D-CT 因為經(jīng)濟成本和檢查效能，部分醫(yī)院將其作為重要的補充定位方式,特別是對于復發(fā)的患者以及常規(guī)檢查手段不能明確定位的病例。

1.4 術前PET/CT定位

近年來，18F-氟膽堿（FCH）PET/CT 用于HPT 的診斷和檢查，其效果是毋庸置疑的。Thanseer 等[29]在PHPT 分析中，超聲、核素顯像和18F-FCH PET/CT 的準確率分別為62.9%、79.6%和96.3%，PET/CT 有更高的準確率。在6 例異位病灶患者中，PET/CT 顯示出比核素顯像和超聲更高的敏感度和準確率（分別為100%和16.7%）。此外，對異位或小甲狀旁腺病變的定位是有效的，是超聲和核素顯像檢查結果陰性時的重要補充檢查手段，相似的病例常有報道[30]。同樣地，對于SHPT，最新的研究[13]也顯示，PET/CT 的準確率（87%）明顯高于核素顯像（59%）和B 超（65%）。在52%（14/27）的患者中，PET/CT 發(fā)現(xiàn)的增生性腺體多于超聲，對低至200 mg 的增生性甲狀旁腺腫塊的敏感度可達95%。Gass 等[31]的研究結果顯示出18F-FCH PET/CT 對病變甲狀旁腺的手術切除有絕對性的指導意義，包括復雜的HPT 病例。但目前，甲狀旁腺的PET/CT 檢查并未廣泛應用，最主要的原因是經(jīng)濟成本，18F-FCH PET/CT 的費用大約是99mTc-MIBI SPECT/CT 的3～4 倍。其次，大多數(shù)醫(yī)療機構沒有相應的應用基礎設施。值得一提的是，為了證明增加成本的合理性，正在就前期PET/CT 的檢查是否會改善HPT 患者的預后及其臨床成本的降低是否將抵消檢查成本的增加開展研究[32-33]。

1.5 術前靜脈采樣定位

Ho 等[34]提出了甲狀旁腺術前靜脈采樣定位用于甲狀旁腺病變位置無法通過非侵入性影像檢查確定的患者。研究對34 例檢查結果陰性或不一致的HPT 患者進行雙側頸內(nèi)靜脈采血[采血點：第3 頸椎以上（上）；第3～5 頸椎間（中）；第5～7 頸椎間（下）]以及雙側頭臂靜脈。測定的PTH 水平若大于外周血PTH 水平的1.5 倍被認為有意義[35]。其定位與病理結果只有1 例不一致，被確定可以有效地用于PHPT 患者的術前定位。因此，當超聲、SPECT、4D-CT 和PET 等影像檢查不能確定甲狀旁腺病變的位置時，甲狀旁腺靜脈采樣可能是一種有效的補充手段。

2 甲狀旁腺術中定位方式

術前影像技術對于病變甲狀旁腺的診斷已經(jīng)具有很高的準確性和敏感度，但其幫助手術中的切除是有限的，所以術中的直接定位是必要的，更能直接幫助術中病變甲狀旁腺的探查。術中定位主要包括亞甲藍染色、淋巴示蹤劑負顯影、吲哚菁綠（ICG）熒光染色、近紅外自體熒光等。近年來，ICG 和近紅外熒光技術被認為是最有前景的術中檢測甲狀旁腺的技術。

2.1 術中亞甲藍染色定位

1971 年Dudley[36]第一次在甲狀旁腺手術中運用到了亞甲藍，開啟了甲狀旁腺術中定位。亞甲藍價格低，著色快速，幾乎不經(jīng)過代謝即隨尿排出；但用量過大時有一定的毒副作用，主要表現(xiàn)為神經(jīng)毒性[37]，而且當亞甲藍注入后容易氧化，在數(shù)小時后染色就會消退。在甲狀旁腺手術中，其使用方式主要通過甲狀腺下動脈注射亞甲藍和術中外周靜脈滴注亞甲藍兩種,亞甲藍的準確率最高可達為99%，但因本身的缺點，其臨床運用并不多[8]。

2.2 術中淋巴結示蹤劑負顯影定位

納米炭是目前臨床最常用的一種淋巴結示蹤劑，由于其特定的大小而不會滲透到血管中，而是分布在淋巴管和毛細血管中，基本無不良反應，但價格相對昂貴[38]。在甲狀腺手術過程中，常常將納米炭混懸液注射到甲狀腺組織區(qū)域，注射的納米炭可使甲狀腺、頸部淋巴結染色，而甲狀旁腺不會被染色，以達到保護甲狀旁腺的作用。Shi等[39]利用該方法術中定位甲狀旁腺，其結果顯示術中應用納米炭可達到100%的甲狀旁腺檢出率。此外，錯誤切除甲狀旁腺的發(fā)生率要低得多（1.9%vs.15.6%）。但需要注意的是，術中注射失誤可能導致納米炭外漏，術野大部分被染色，而不易分辨甲狀旁腺。與單獨使用99mTc-MIBI 技術相比，納米炭結合術前99mTc-MIBI 核素顯像，可以更容易和更快地檢測到病變甲狀旁腺。與單獨使用99mTc-MIBI 相比，使用納米炭和99mTc-MIBI 聯(lián)合使用的總手術時間較短[分別為（97±16.6）min 和（115±27.1）min，P=0.015][40-41]。

在2021 年6 月，一種新的淋巴結示蹤劑，鹽酸米托蒽醌注射液獲中國國家藥監(jiān)局批準用于甲狀腺手術區(qū)引流淋巴結的示蹤。它的藥效學研究表明對淋巴系統(tǒng)有很高的親和力，其當皮下或漿膜下注射后，由于示蹤劑本身的酸性性質(zhì)，局部組織間隙pH 值的微環(huán)境變化會逐漸析成納米晶體。這些納米晶體的粒徑約為100 nm，毛細血管內(nèi)皮細胞間距為30～50 nm，而毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間距為120～500 nm，所以納米晶體可以通過內(nèi)皮細胞之間的空隙或內(nèi)皮細胞的吞噬進入毛細淋巴管，但不能進入血液循環(huán)。隨后通過淋巴引流聚集于淋巴結，將淋巴結染成藍色。一項示蹤用鹽酸米托蒽醌注射液在甲狀腺癌根治術中的效果評價研究[42]中，其試驗組12 例患者甲狀旁腺均未被染色，呈負顯影，對淋巴結的示蹤成功率為100%，同時顯示出較高的安全性。鹽酸米托蒽醌示蹤注射液由于其本身對淋巴組織高度的靶向性，相較于納米炭對甲狀旁腺的負顯影，降低了污染手術視野的發(fā)生率，有更高的安全性和耐受性，對于臨床甲狀旁腺的定位很可能是一種理想的示蹤劑。

2.3 術中近紅外自體熒光定位

甲狀旁腺組織在紅外波長光譜中具有自體熒光的特征，而甲狀腺組織的自體熒光要小很多倍，手術部位的其他組織則沒有自發(fā)熒光[43]?；诖?，近紅外自體熒光用于甲狀旁腺的定位不需要額外的染色劑，能即時反饋，且沒有侵入性[44]。Wolf等[45]對39 例HPT 患者進行自體熒光定位，在PHPT和SHPT 中其敏感度分別為90%和83%；隨著成像掃描系統(tǒng)的不斷改進[46]，其技術的運用可以在甲狀旁腺切除術中提供98% 的準確率，同時接受近紅外自體熒光定位手術的患者術后低血鈣率顯著較低（5.2%vs.20.9%）[47]。最近的一項研究[48]發(fā)現(xiàn)近紅外自體熒光定位可以顯著降低甲狀腺術中甲狀旁腺的誤切率（14.4%vs.28.9%），對于探查甲狀旁腺具有較高的準確率和敏感度，但該技術目前在國內(nèi)較少開展應用，其臨床價值還有待探究。此外，對于熒光強度來區(qū)分病變和正常甲狀旁腺的相關研究結果目前存在較大爭議，其可行性還需要更多的研究證實[49]。

2.4 術中吲哚菁綠（ICG）熒光染色定位

ICG 是一種近紅外熒光劑，是一種安全的有機化合物，通過靜脈注射并結合到血漿蛋白上，最終通過低能量激光來照明，使電荷耦合設備相機能夠記錄ICG 分子的熒光[50]。ICG 是一種非選擇性試劑，因為不針對甲狀旁腺實質(zhì)，限制了其在術中甲狀旁腺檢測中的應用。但是，由于甲狀旁腺比周圍組織接收更多的血液，通過ICG 熒光血管造影術，它們會發(fā)出更強的熒光信號而被測量，從而顯示甲狀旁腺的準確定位[51-53]。Chakedis 等[54]首次運用ICG 成功地定位了甲狀旁腺腺瘤。之后的研究[55]顯示出，ICG 對甲狀旁腺的檢出率是95%。DeLong 等[56]進行的一項類似研究中，對54 例有甲狀旁腺腺瘤的患者進行核素顯像，36 例發(fā)現(xiàn)了甲狀旁腺腺瘤，而18 例沒有發(fā)現(xiàn)病灶。然而，當應用ICG 時，所有患者都能檢出甲狀旁腺腺瘤，這表明該方法具有很高的準確性，對甲狀旁腺腺瘤近100%的鑒別。ICG 應用相對便宜，對患者的安全性高，臨床運用非常廣泛，同時對外科醫(yī)生來說很熟悉，所以應用條件相對更加成熟[57]。ICG 熒光術中定位甲狀旁腺是一種簡單、快速、可重復性的方式，能夠在術中觀察和評估甲狀旁腺的功能，以幫助外科醫(yī)生進行手術決策。但目前對ICG 給藥的最佳方式、給藥劑量、給藥時間等缺乏標準化，臨床應用有待進一步研究[58]。

2.5 術中紗布印跡技術定位

最近，Yamamoto 等[59]設計了一種新的定位方法:紗布印跡法（gauze blotting technique），通過測量目標組織滲出液中完整的PTH 水平對甲狀腺旁腺進行生化確認，而不對其造成任何損害。研究共納入23 例甲狀腺葉切除術患者，在外科醫(yī)生術中肉眼指示下識別出備選甲狀旁腺后，將干紗布放在每個組織上，直到它被組織滲出液浸濕。同時還將紗布貼在遠離備選甲狀旁腺的甲狀腺和脂肪組織上。其后將紗布浸泡在生理鹽水中，測定上清液中完整的甲狀旁腺素水平。甲狀旁腺的甲狀腺激素水平中位數(shù)為1 060 pg/mL，顯著高于甲狀腺（34 pg/mL）和脂肪組織（28 pg/mL）。根據(jù)統(tǒng)計分析鑒別甲狀旁腺與其他組織的臨界值為68 pg/mL，陽性預測值為84.6%，陰性預測值為88.8%，敏感度為86.8%，特異度為86.7%。當≥250 pg/mL 時，陽性預測值為100%。該方法離開了影像技術，能夠及時、原位識別和定位甲狀旁腺，但需要依靠外科醫(yī)生的解剖暴露和識別。筆者認為其可以是甲狀旁腺術中影像學定位困難的一個很好補充。同時該方法PTH 的水平是否可區(qū)分病變甲狀旁腺也是值得探究的。

3 甲狀旁腺定位的展望

由于甲狀旁腺與甲狀腺、喉返神經(jīng)或甲狀腺下動脈等重要解剖結構緊密聯(lián)系，因此在頸部外科手術中，甲狀旁腺的探查和切除是一項困難的操作。同時，可能存在額外的或異位的甲狀旁腺，檢查定位必須盡可能全面準確。盡管所有的術前技術在甲狀旁腺檢測中都表現(xiàn)出很高的準確率和敏感度，但術中定位往往是必要的，可減少假陰性結果的數(shù)量[60]。同時，Iwen 等[61]回顧了1 089 例HPT 患者的術前超聲和核素掃描檢查，提出了影像檢查的有效性與病變甲狀旁腺的位置有關，在計劃甲狀旁腺手術范圍時，應該要合理選擇定位方式，這樣可降低成本，優(yōu)化手術入路，減少手術并發(fā)癥。此外，術中的染色或熒光顯像使得甲狀旁腺與周圍組織更加區(qū)分明顯，有助于手術者的判斷和操作，可以減少術后并發(fā)癥和手術時間[8,40-41]。近期，F(xiàn)reehand SPECT，一種用于術中監(jiān)測人體放射性的技術，已成功用于甲狀旁腺手術切除，將術前SPECT 與術中放射性實時影像形成3D 導向以幫助甲狀旁腺手術切除，被認為可以縮短手術時間，降低再次手術發(fā)生率[62]。

Yan 等[63]研究提出了一種新的方式，在超聲引導下行甲狀旁腺細針穿刺，使用試劑盒檢測甲狀旁腺素值，然后將納米炭注入甲狀旁腺腺瘤作為標記物，術中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤內(nèi)部染黑。研究發(fā)現(xiàn)與單獨的超聲、核素顯像相比，顯示出更高的敏感度，是一種新的對甲狀旁腺腺瘤定位和鑒別的方法，對于甲狀旁腺腺瘤手術具有重要作用。此方式結合了術前影像檢查和術中染色劑的應用，不再需要在手術中先暴露甲狀旁腺后再染色定位或熒光顯像，理論上可以簡化手術路徑，減少探查目標甲狀旁腺所帶來的損傷，以帶來更少的并發(fā)癥，更短的手術時間及手術切口。

4 結 語

HPT 因血生化的改變涉及到多個系統(tǒng)器官的改變，越來越受到臨床的重視。手術切除是HPT最主要的治療方式，準確定位病變甲狀旁腺是手術成功的關鍵，同時能為甲狀旁腺手術在局部麻醉下實施帶來益處。目前主要有術前及術中兩種方式進行定位，臨床常通過超聲及99mTc-MIBI 進行術前定位；術中定位方式常通過染色劑直接或間接定位甲狀旁腺。對于不同類型的HPT 定位方式的選擇需要標準化和統(tǒng)一化，術前直接的染色定位可能是一種潛在的有價值的定位方式，因此仍需要繼續(xù)探索和進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。