趙汝平，駱惠芬，陳柳堅(jiān)，吳鏡強(qiáng)，周靜文，周群芳

肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，成為全球第六大常見(jiàn)癌癥，也是全球癌癥死亡的第四大原因[1]。我國(guó)肝癌治療方法包括肝切除術(shù)、局部消融治療、全身治療等多種手段，5年生存率僅為12.1%[2-3]，效果令人不滿意。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和人們對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的不斷深入研究，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑廣泛應(yīng)用于治療肝癌中[4-5]，PD-1抑制劑主要通過(guò)阻斷 PD-1的通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，進(jìn)而達(dá)到清除腫瘤的目的[6]。PD-1抑制劑在治療肝癌的臨床益處是顯著的，總體有效率更高[7-9]。然而，PD-1抑制劑在臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率為58.0%～94.1%[10-12]。因此，PD-1抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)逐漸引起臨床的重視。免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAEs)可累及全身所有臟器，大部分經(jīng)早期皮質(zhì)醇治療后可改善，但仍有少數(shù)嚴(yán)重的irAEs最終導(dǎo)致死亡[13]。國(guó)內(nèi)目前對(duì)于應(yīng)用抗PD-1抑制劑治療肝癌后，病人出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的護(hù)理文獻(xiàn)報(bào)道較少，且尚未形成規(guī)范。為了使發(fā)生不良反應(yīng)的病人緩解癥狀及縮短持續(xù)時(shí)間，因此有必要制定針對(duì)性的護(hù)理措施。為此，本研究觀察104例肝癌病人使用PD-1抑制劑治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并總結(jié)針對(duì)性護(hù)理措施?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月—2019年12月于我科接受PD-1抑制劑治療的肝癌病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人病理或臨床診斷均為原發(fā)性肝癌；②年齡>18歲；③所有病人僅輸注一種PD-1抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：④輸注2種及以上PD-1抑制劑的肝癌病人；②病人隨訪不規(guī)律及臨床資料不完整的肝癌病人。主要使用PD-1抑制劑種類為卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗。本研究104例病人納入研究。

1.2 方法 以2017年美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版為依據(jù)觀察肝癌病人在使用PD-1抑制劑期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況，包括不良反應(yīng)的類別、分級(jí)、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方案、預(yù)后等。通過(guò)總結(jié)護(hù)理工作經(jīng)驗(yàn)，制定針對(duì)輸注相關(guān)不良反應(yīng)、內(nèi)分泌毒性、胃腸道毒性、皮膚毒性等護(hù)理措施。

2 結(jié)果

104例接受PD-1抑制劑肝癌病人中，根據(jù)巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC)，本研究中C期病人6例，B期86例，A期12例。其中男94例，女10例，年齡26～78歲，中位年齡52歲。所有病人共接受291次PD-1抑制劑輸注，平均每人2.8次。本組104例病人中77例同時(shí)服用分子靶向藥，發(fā)生皮膚毒性8例，27例沒(méi)有服用分子靶向藥，發(fā)生皮膚毒性有2例，發(fā)生率分別為10.4%(8/77)和7.4%(2/27)。104例病人中，59例病人發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為56.7%，見(jiàn)表1。18例發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為第1位，為17.3%，主要級(jí)別為1級(jí)、2級(jí)。12例發(fā)生內(nèi)分泌毒性，占比11.5%，其中3例為高血糖，9例為甲狀腺功能低下。14例(13.5%)為消化道毒性，其中12例(11.5%)為肝毒性[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]升高，且9例級(jí)別為1級(jí)或2級(jí)。10例(9.6%)出現(xiàn)皮膚毒性，其中8例有同時(shí)服用肝癌靶向藥。3例(2.9%)病人發(fā)生肺毒性。除1例出現(xiàn)免疫性肺炎導(dǎo)致全身多器官衰竭死亡外，其余病人基本能通過(guò)護(hù)理處理，癥狀達(dá)到基本緩解，從而順利出院。

表1 PD-1抑制劑治療肝癌的不良反應(yīng)發(fā)生情況(n=104) 單位：例(%)

3 護(hù)理

3.1 輸注相關(guān)不良反應(yīng)的護(hù)理 本組18例發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為17.3%。其中發(fā)熱8例，頭暈3例，關(guān)節(jié)痛2例，瘙癢3例，面部潮紅/頭痛1例，高血壓1例，低氧血癥1例。其中14例發(fā)生為第一次輸注PD-1抑制劑時(shí)，3例為第2次輸注PD-1抑制時(shí)，1例為3次輸注時(shí)均有輸注相關(guān)不良反應(yīng)。因此病人首次輸注PD-1抑制劑時(shí)要觀察病人輸注相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，并做好病人輸注時(shí)的對(duì)癥處理和宣教。以下為我科制定統(tǒng)一的藥物配制與輸注流程:PD-1抑制劑從冰箱取出后常溫放置20～30 min后使用0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋藥物，同一方向輕輕混合2次后靜置混勻。藥物配制做到現(xiàn)配現(xiàn)用，即從冰箱取出到輸注時(shí)間不超過(guò)1 h。采用專用過(guò)濾輸液器，輸注過(guò)程用輸液泵控制時(shí)間為60 min，輸注前后用0.9%氯化鈉注射液100 mL沖洗靜脈通道。

輸注前要測(cè)量體溫、脈搏、血壓、血氧飽和度，如病人體溫>38.0 ℃，要先退熱后再輸注。同時(shí)，輸注前要評(píng)估病人既往不適癥狀，如有應(yīng)向主管醫(yī)生匯報(bào)后再?zèng)Q定是否輸注。在輸注過(guò)程中病人若出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)先暫停輸注，向醫(yī)生匯報(bào)。并詳細(xì)詢問(wèn)病人癥狀，通過(guò)對(duì)癥處理緩解，可考慮繼續(xù)輸注。輸注完畢后，要求病人繼續(xù)于病房平躺1 h，無(wú)不適再活動(dòng)。本研究所有病人發(fā)生的輸注相關(guān)不良反應(yīng)均為1級(jí)、2級(jí)，在對(duì)癥處理緩解后可繼續(xù)行PD-1抑制劑輸注，無(wú)再次出現(xiàn)相關(guān)輸液不良反應(yīng)。

3.2 內(nèi)分泌毒性的護(hù)理 本組12例發(fā)生內(nèi)分泌毒性。3例為高血糖，針對(duì)這類病人，指導(dǎo)其少進(jìn)食高糖食物，控制攝入熱量，輸注后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖24 h。另有9例為甲狀腺功能低下，是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌毒性。主要為甲狀腺功能減退，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)值低于正常水平，波動(dòng)范圍為2.70～3.80 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)值高于正常水平，波動(dòng)范圍在6.72～56.38 mIU/L。臨床表現(xiàn)為疲乏、虛弱、食欲不振、惡心、嘔吐。囑病人規(guī)律口服優(yōu)甲樂(lè)，并定時(shí)復(fù)查甲狀腺功能5項(xiàng)以調(diào)整優(yōu)甲樂(lè)劑量[14]。本組病人的內(nèi)分泌毒性經(jīng)過(guò)積極治療與護(hù)理后，均能恢復(fù)至正常，而不影響后續(xù)的治療。

3.3 消化道毒性的護(hù)理 本組14例發(fā)生消化道毒性，其中肝毒性12例，占11.5%。12例肝毒性中9例為1級(jí)、2級(jí)，3例為3級(jí)。主要表現(xiàn)為AST、ALT升高，并常伴有疲乏、食欲減退、腹脹等癥狀，而總膽紅素升高較為少見(jiàn)。肝毒性常出現(xiàn)在首次用藥后的6～10周內(nèi)。2例出現(xiàn)免疫性腸炎，為3級(jí)不良反應(yīng)。

當(dāng)病人出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)肝毒性時(shí)，根據(jù)病人病情給予合理飲食指導(dǎo)。飲食應(yīng)以優(yōu)質(zhì)蛋白、高維生素為宜,避免過(guò)多的攝入高熱量、高脂肪和辛辣刺激的食物。同時(shí)進(jìn)行護(hù)肝治療，定時(shí)復(fù)查肝功能指標(biāo)[15]。當(dāng)病人出現(xiàn)3級(jí)肝毒性時(shí)，同時(shí)伴有中度腹水及低白蛋白血癥(低于35 g/L)，應(yīng)每天記錄病人出入量、測(cè)腹圍、體重，及時(shí)利尿及補(bǔ)充白蛋白，做好對(duì)癥護(hù)理，警惕肝衰竭、肝性腦病的發(fā)生。

本組2例病人出現(xiàn)免疫性腸炎，均是為接受帕博利珠單抗治療。主要癥狀為：腹痛、腹瀉、黏液血便、體重下降。腸鏡檢查可見(jiàn)：彌漫性點(diǎn)片狀潰爛表面均覆蓋點(diǎn)狀白苔，黏膜表面見(jiàn)滲出。病人發(fā)生免疫性腸炎時(shí)，要嚴(yán)密觀察病人的大便次數(shù)、性質(zhì)、量、顏色，同時(shí)注意病人腹部癥狀，動(dòng)態(tài)觀察血紅蛋白含量、紅細(xì)胞沉降率等變化。本組2例免疫性腸炎經(jīng)過(guò)激素治療后癥狀得到有效控制。

3.4 皮膚毒性的護(hù)理 本組10例發(fā)生皮膚毒性，占比9.6%。主要表現(xiàn)為斑丘疹、瘙癢、脫皮、脫發(fā)、皮膚苔蘚樣疹。脫皮主要發(fā)生在軀干和雙上肢。其中1例有銀屑病的病人，在使用PD-1抑制劑前癥狀處于穩(wěn)定狀態(tài)，然而接受PD-1抑制劑治療后，銀屑病出現(xiàn)病情加重。臨床表現(xiàn)為全身脫屑、皮損明顯。皮膚毒性發(fā)生的中位時(shí)間為4周，其中4例病人發(fā)生在輸注當(dāng)天。皮膚毒性多為1級(jí)、2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后一般1～3 d可緩解。3級(jí)以上則需持續(xù)治療2周或以上。

在病人出現(xiàn)皮膚癥狀時(shí)，指導(dǎo)病人要保持皮膚清潔、干燥，禁忌使用熱水、冷水、肥皂水清洗皮膚。同時(shí)需剪短指甲，避免抓傷皮膚。穿寬松柔軟的棉質(zhì)透氣衣服，避免日光直接照射皮膚，外出做好防曬[16]。當(dāng)病人出現(xiàn)明顯的皮疹和瘙癢時(shí)，需口服氯雷他定抗組胺藥物及指導(dǎo)病人使用保濕乳膏[12]。本組2例出現(xiàn)3級(jí)皮膚毒性不良反應(yīng)。通過(guò)口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用尿素軟膏或類固醇藥膏(倍他米松軟膏)外涂，癥狀可得到緩解。若對(duì)癥處理后癥狀無(wú)緩解，需停止繼續(xù)輸注PD-1抑制劑。

4 小結(jié)

PD-1抑制劑不良反應(yīng)表現(xiàn)在全身多個(gè)器官，其中最常見(jiàn)不良反應(yīng)的是皮膚毒性,發(fā)生率為34%～45%,內(nèi)分泌毒性發(fā)生率為5%～10%，消化道毒性發(fā)生率<19%，相關(guān)輸注不良反應(yīng)發(fā)生率為10%[12,17-19]。但本研究中相關(guān)輸注不良反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而皮膚毒性的發(fā)生率只有9.6%。本組104例病人中77例同時(shí)服用分子靶向藥，發(fā)生皮膚毒性8例，27例沒(méi)有服用分子靶向藥，發(fā)生皮膚毒性有2例，發(fā)生率分別為10.4%(8/77)和7.4%(2/27)。分子靶向藥也會(huì)引起皮膚的不良反應(yīng)[20-21]，目前靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)護(hù)理已有文獻(xiàn)報(bào)道[22]，和免疫抑制劑的皮膚護(hù)理相似，值得借鑒。

本組病人出現(xiàn)肝毒性的發(fā)生率達(dá)11.5%，104例接受PD-1抑制劑治療的肝癌病人中，有46例是行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)后1周內(nèi)接受輸注，發(fā)生肝毒性有8例，58例1周內(nèi)沒(méi)有行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)，發(fā)生肝毒性有4例，肝毒性發(fā)生率分別為17.4%(8/46)和6.9%(4/58)。肝動(dòng)脈栓塞術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝功能的損害[23]，在護(hù)理術(shù)后使用PD-1抑制劑肝癌病人時(shí)要警惕肝毒性的發(fā)生，并做好動(dòng)態(tài)觀察病人肝功能的變化。

本組有1例病人在接受PD-1(納武單抗180 mg)2次治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，屬于PD-1治療后少見(jiàn)的并發(fā)癥[24-25]。病人在第2次治療后10周因出現(xiàn)呼吸困難入院，但經(jīng)過(guò)積極治療1周后因多器官衰竭而死亡。既往文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)2級(jí)、3級(jí)的免疫性肺炎，通過(guò)激素治療可緩解[23,26]，但對(duì)病情發(fā)展迅速且危急的免疫性肺炎重癥病人，目前缺乏可參考的護(hù)理經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)分析，認(rèn)為護(hù)理重點(diǎn)在于糾正病人低氧血癥，保持呼吸道通暢，當(dāng)病人出現(xiàn)呼吸困難，血氧進(jìn)行性下降，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)全面評(píng)估，及早干預(yù)并送重癥監(jiān)護(hù)室治療。

綜上所述，PD-1抑制劑治療肝癌病人的不良反應(yīng)主要包括輸液相關(guān)不良反應(yīng)、內(nèi)分泌毒性、消化道毒性、皮膚毒性、肺毒性、腎毒性。在臨床工作中不斷觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，總結(jié)出針對(duì)性護(hù)理措施，為護(hù)理臨床工作提供參考。同時(shí)可以緩解不良反應(yīng)癥狀及縮短持續(xù)時(shí)間，保證治療的順利進(jìn)行。本研究的不足是樣本量較小，今后將進(jìn)一步增大樣本量并通過(guò)對(duì)照研究加以驗(yàn)證護(hù)理干預(yù)的臨床效果，同時(shí)形成規(guī)范的護(hù)理措施。