羅含歡 霍真 肖雨 王倩 尼瑪卓瑪 達(dá)珍 郭平平

1 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院病理科 西藏拉薩 850000

2 北京協(xié)和醫(yī)院病理科 北京 100730

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌以小細(xì)胞癌為主，可以合并其他宮頸癌成分，如鱗癌和腺癌等。本文回顧性分析我院2010年～2020年期間4 例病理確診的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床、病理特征和免疫組化特點(diǎn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010年9月～2020年8月病理確診的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者4 例，均為小活檢標(biāo)本?；颊吣挲g33～56歲（平均年齡41歲），臨床表現(xiàn)為陰道出血（4/4）。調(diào)閱患者臨床信息，并由三名副主任醫(yī)師共同復(fù)習(xí)相關(guān)病理切片。病理診斷依據(jù)2014WHO 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)法。

1.2 方法

1.2.1 HE 染色及免疫組化染色

4 例病例組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4um 連續(xù)切片，常規(guī)HE 染色，光鏡觀察，免疫組化所用抗體及SP 試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司（見(jiàn)表1）。

表1 4 例宮頸小細(xì)胞癌免疫組化表達(dá)

1.2.2 結(jié)果判定

采用半定量計(jì)數(shù)，均設(shè)立陽(yáng)性和陰性對(duì)照。CgA、Syn陽(yáng)性定位于細(xì)胞質(zhì)；P40、P63、P53、TTF1、Ki－67 定位于細(xì)胞核；CD56 定位于細(xì)胞質(zhì)/膜；P16 為胞核和胞質(zhì)同時(shí)著色，僅胞質(zhì)著色時(shí)判讀為陰性。細(xì)胞相應(yīng)部位出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽(yáng)性，余為陰性。

2. 結(jié)果

2.1 光鏡觀察

低部鏡下，腫瘤細(xì)胞彌漫分布于間質(zhì)中，排列呈巢狀、器官狀、片狀或條索狀（圖1），部分腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)外周細(xì)胞呈柵欄狀（圖2）。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈圓形或短梭形，細(xì)胞體積小。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)較少，細(xì)胞核染色深，核仁不明顯，核分裂像顯著（圖3），7O～90 個(gè)/10 個(gè)高倍視野），4 例鏡下均可見(jiàn)明顯壞死及周?chē)煌潭葦D壓現(xiàn)象（圖4）。

圖1 低倍鏡下，腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)于宮頸鱗狀上皮下間質(zhì)中。（H&E 染色，低倍放大）

圖2 中倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列，部分巢團(tuán)周?chē)[瘤細(xì)胞呈柵欄狀。（H&E 染色，中倍放大）

圖3 高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈圓形或短梭形，細(xì)胞體積小，胞質(zhì)較少，細(xì)胞核染色深，核仁不明顯，核分裂像顯著。（H&E 染色，高倍放大）

圖4 4 例鏡下均可見(jiàn)明顯壞死及周?chē)煌潭葦D壓現(xiàn)象。（H&E 染色，中倍放大）

2.2 免疫組化結(jié)果

Syn（圖5，4/4）、CgA（圖6，3/4）、CD56（圖7,4/4）、TTF1（圖8，2/4）部分病例陽(yáng)性。4 例（100%）P16（圖9）均彌漫陽(yáng)性，P53 呈強(qiáng)弱不等的野生型表達(dá)，Ki-67（圖10）指數(shù)為70%～90%（平均指數(shù)80%）。免疫組化結(jié)果參見(jiàn)表1。

圖5 3 例病例免疫組化Syn 呈彌漫陽(yáng)性。（Envision 法，高倍放大）

圖6 2 例病例免疫組化CgA 呈彌漫陽(yáng)性。（Envision 法，高倍放大）

圖7 3 例病例免疫組化CD56 呈彌漫陽(yáng)性。（Envision 法，高倍放大）

圖8 2 例病例免疫組化TTF-1 呈彌漫陽(yáng)性。（Envision 法，高倍放大）

圖9 4 例病例免疫組化P16 呈彌漫陽(yáng)性。（Envision 法，高倍放大）

圖10 Ki-67 指數(shù)顯著增高，約90%。（Envision 法，高倍放大）

3 討論

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見(jiàn)的最具侵襲性的惡性腫瘤，占宮頸惡性腫瘤的1%～6%[1]，其中以小細(xì)胞癌為主。

3.1 宮頸小細(xì)胞癌的臨床病理形態(tài)特征

宮頸小細(xì)胞癌比常見(jiàn)類(lèi)型的宮頸癌發(fā)病年齡輕，發(fā)病高峰年齡段為 40～49歲[2]。本組4 例患者平均年齡為41歲，總體發(fā)病年齡較輕。宮頸小細(xì)胞癌臨床表現(xiàn)無(wú)特殊，主要為陰道不規(guī)則出血、接觸性出血或陰道排液。大體上宮頸小細(xì)胞癌與其它常見(jiàn)類(lèi)型無(wú)差異，大多數(shù)病例可見(jiàn)質(zhì)脆的外生型菜花樣腫物，也有呈質(zhì)硬的桶狀宮頸[3]?？椥螒B(tài)學(xué)分為單純型和混合型兩類(lèi)，單純型更常見(jiàn)，約占75%，由單純一致的小癌細(xì)胞組成，混合型并有鱗癌或腺癌成分[4]。本組4 例均為單純型小細(xì)胞癌，未見(jiàn)其他宮頸癌成分。

3.2 宮頸小細(xì)胞癌免疫表型特征

免疫組化染色是診斷宮頸小細(xì)胞癌的重要輔助手段。常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物有神經(jīng)元特異烯醇化E（NSE），嗜鉻粒蛋白A（cgA）、突出素（syn）、神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（CD56）[5-7]，90%以上的宮頸內(nèi)分泌癌至少表達(dá)1 種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，約50%患者NSE、cgA、syn3 種標(biāo)記物均陽(yáng)，但目前仍缺乏一個(gè)特異性及敏感性較高的標(biāo)記物，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF1）被用作肺腺癌檢測(cè)的特殊標(biāo)記物，其在肺鱗癌及小細(xì)胞癌中也有較高表達(dá)。本組TTF1 陽(yáng)性率50%（2/4）。值得注意的是，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TTF-1 陽(yáng)性不能說(shuō)明起源于肺，全身各個(gè)部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均可以表達(dá)TTF-1。P16 在正常細(xì)胞局灶表達(dá)，在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高危型HPV 感染的腫瘤中高表達(dá)。宮頸小細(xì)胞癌部分患者伴有HPV 感染。原位RNA－RNA 雜交研究揭示宮頸小細(xì)胞癌與HPV18 感染密切相關(guān)[8]。本組P16 陽(yáng)性率100%（4/4）,提示與HPV 感染相關(guān)。宮頸癌患者的P53 基因突變很少見(jiàn)，本組P53 均表達(dá)為野生型。

3.3 宮頸小細(xì)胞癌診斷及鑒別診斷

宮頸小細(xì)胞癌的基本組織學(xué)形態(tài)與肺小細(xì)胞癌類(lèi)似，Tsunoda 等[9]制定了宮頸小細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)部分病例常與宮頸鱗癌或腺癌混合存在，小細(xì)胞癌成分?jǐn)?shù)量不定。小活檢標(biāo)本中有時(shí)伴有很少的鱗癌、腺癌分化，當(dāng)這些成分超過(guò)10%時(shí)，應(yīng)診斷為伴有鱗癌成分或腺癌成分的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。本組4 例組織學(xué)形態(tài)均具備經(jīng)典小細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也達(dá)到每例至少2 種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽(yáng)性，未見(jiàn)到明確鱗癌、腺癌分化。

宮頸小細(xì)胞癌應(yīng)與以下疾病鑒別：（1）肺轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌。兩者形態(tài)學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似，診斷宮頸小細(xì)胞癌首先應(yīng)排除轉(zhuǎn)移性腫瘤，特別是肺部有無(wú)占位。TTF1不能做為宮頸小細(xì)胞癌與肺轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌的鑒別指標(biāo)，但P53 基因突變?cè)?0%或更多肺小細(xì)胞癌中存在[10]，提示宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌有著與其它部位小細(xì)胞癌不同的基因改變。此外P16 在宮頸小細(xì)胞癌多數(shù)病例彌漫表達(dá)，提示HPV 相關(guān)性，而在肺小細(xì)胞癌無(wú)此特點(diǎn)。（2）小細(xì)胞鱗癌。小細(xì)胞鱗癌相對(duì)發(fā)病年齡大，鏡下細(xì)胞都比較小，兩者很相似需要鑒別。宮頸小細(xì)胞癌可見(jiàn)擠壓現(xiàn)象，脈管浸潤(rùn)較小細(xì)胞鱗癌常見(jiàn)，一般不侵犯宮頸表面上皮。而小細(xì)胞鱗癌常可見(jiàn)上皮病變且與間質(zhì)病變連續(xù)，周邊可見(jiàn)上皮內(nèi)瘤變。免疫組化可以鑒別兩者。（3）非霍奇金淋巴瘤。宮頸非霍奇金淋巴瘤非常罕見(jiàn)，瘤細(xì)胞多為中等大小，呈彌漫型分布，未見(jiàn)團(tuán)巢狀排列特點(diǎn)，相關(guān)淋巴瘤免疫組化標(biāo)記物陽(yáng)性可幫助確定診斷并分亞型，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、上皮性標(biāo)記物陰性。

宮頸小細(xì)胞鱗癌生物學(xué)行為及臨床預(yù)后與常見(jiàn)類(lèi)型宮頸癌存在很大差異，其惡性度高，生長(zhǎng)迅速，早期可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，所以準(zhǔn)確可靠的病理診斷對(duì)臨床治療具有重要的作用。