岳英 黃婷婷 任斐 馬進寶 漆沄

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是目前引起全世界范圍內(nèi)的嚴重的公共衛(wèi)生問題，先天性結(jié)核病亦是一種罕見、診斷困難的嚴重結(jié)核病，因而先天性耐藥結(jié)核病的發(fā)生率更低。由于臨床表現(xiàn)不具有特異性，臨床上先天性結(jié)核病常與新生兒常見疾病重疊，極易被誤診誤治?，F(xiàn)如今全世界范圍內(nèi)關于這個年齡組的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)缺乏，新生兒年齡組MDR-TB的指南、共識數(shù)據(jù)更加有限，這也使得先天性耐藥結(jié)核病的二線抗結(jié)核藥物的選擇成為目前臨床醫(yī)師棘手的問題。本文對1例從患兒的診斷、臨床特點、治療思路以及母親的臨床資料進行了詳細闡述，且結(jié)合文獻復習了先天性結(jié)核病的臨床特點、治療過程，旨在為該類疾病的診斷以及治療方面積累經(jīng)驗，以改善患者預后。

臨床資料

患兒，女，試管嬰兒，50 d，因“發(fā)熱1個月于2020年10月31日”入住西安市胸科醫(yī)院婦兒結(jié)核科。1個月前患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫38.6 ℃，伴有陣發(fā)性咳嗽、喘鳴，偶出現(xiàn)干嘔。無吐奶，無腹瀉、便秘，無抽搐，無皮疹，無四肢痙攣強直。于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查，提示“雙肺彌漫分布粟粒結(jié)節(jié)狀密度增高影”，擬診為“新生兒感染性敗血癥”，給予“利奈唑胺 30 mg 2次/d；伏立康唑 12 mg 2次/d；亞胺培南100 mg 3次/d”靜脈滴注，抗感染聯(lián)合抗真菌治療2周后好轉(zhuǎn)出院。出院后于第2天再次出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、喘鳴頻次較之前增多。當?shù)蒯t(yī)院進一步行真菌、普通菌、病毒、自身抗體以及免疫因素等檢查，未發(fā)現(xiàn)異常；復查胸部CT，顯示病灶粟粒狀陰影無明顯吸收(圖1)，行頭顱MRI，報告未出。繼而于我院行胃液抗酸桿菌染色、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(TB-PCR)、結(jié)核分枝桿菌GeneXpert MTB/RIF檢查，結(jié)果均為陽性，診斷為結(jié)核病，入住我科?；純合?胎，足月順產(chǎn)，無產(chǎn)道擠壓、缺氧、誤吸及外傷史，出生后即接種卡介苗及乙肝疫苗，母乳喂養(yǎng)。

圖1 2020年9月30日，患兒行胸部CT平掃(肺窗)，顯示雙肺可見彌漫性、大小不等的粟粒狀的結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊緣尚清晰，雙側(cè)肺門影增大，雙側(cè)胸腔未見積液(此圖顯示雙肺中葉的局部位置) 圖2 2020年9月30日，患兒行頭顱MRI檢查，雙側(cè)大腦半球、腦干、小腦可見低密度異常信號影，腦室系統(tǒng)對稱，未見擴大 圖3 2021年3月30日，患兒行胸部CT平掃(肺窗)，雙肺可見彌漫性、片狀融合的結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊緣欠清晰，雙側(cè)肺門影增大(二線抗結(jié)核治療2個月末，肺部粟粒狀結(jié)節(jié)滲出陰影病灶較入院時明顯減少，雙側(cè)肺門腫大未見明顯變化) 圖4 2021年3月31日，患兒復查頭顱MRI，雙側(cè)大腦半球、腦干、小腦未見異常信號密度影，腦室系統(tǒng)對稱，未見擴大(腦膜病灶較入院時明顯吸收) 圖5 2021年9月14日，患兒行胸部CT平掃(肺窗)，雙肺可見結(jié)節(jié)狀密度增高影，雙側(cè)肺門影稍增大(二線抗結(jié)核治療9個月末，肺部粟粒狀滲出影明顯吸收，雙側(cè)肺門縮小)

入院查體：體溫為37.1 ℃，脈搏為136次/min，呼吸頻率為23次/min，體質(zhì)量3 kg，血氧飽和度95%(未吸氧靜息狀態(tài)下)。精神、食奶欠佳，全身皮膚黏膜蒼白，無皮疹及出血點，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；聽診雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音，心臟未聞及雜音及異常心音。腹部柔軟，肝脾肋下2 cm，移動性濁音陰性。生理反射正常，病理反射未引出。

入院一般檢查：血氣分析(未吸氧狀態(tài)下)：pH值為7.46，二氧化碳分壓26.7 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分壓92 mm Hg，氧飽和度100%。血常規(guī)檢查顯示：白細胞計數(shù)為16.13×109/L[參考值 (4～10)×109/L]，中性粒細胞計數(shù)為6.88×109/L[參考值 (1.8～6.3)×109/L]，淋巴細胞計數(shù)為6.99×109/L[參考值 (1.1～3.2)×109/L]，紅細胞計數(shù)為2.82×1012/L[參考值 (3.8～5.1)×1012/L]，血小板計數(shù)為551×109/L[參考值 (125～350)×109/L]；尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶均正常；血液T淋巴細胞、B淋巴細胞以及自然殺傷(NK)細胞均正常。腹部超聲：肝門淋巴結(jié)未見異常，肝、膽、胰、脾、雙腎、膀胱，雙側(cè)輸尿管未探及明顯異常。氣管鏡檢查：會厭稍腫脹，氣管隆突銳利，可見大量稀薄分泌物溢出，左上葉分支存在，灌洗后可見稀薄分泌物溢出，左下葉少許分泌物溢出，右側(cè)支氣管氣管通暢，可見少量白色分泌物。行腰椎穿刺(2020年10月14日)，腦脊液常規(guī)：蛋白定性陽性(+)，細胞總數(shù)94×106/L，白細胞總數(shù)14×106/L；腦脊液生化：蛋白為613.3 mg/L(參考值80～450 mg/L)，氯化物為113.3 mmol/L(參考值120～130 mmol/L)，葡萄糖為3.4 mmol/L(參考值2.50～4.40 mmol/L)，腺苷脫氨酶(ADA)為3 U/L(參考值0～8 U/L)。頭顱MRI顯示(2020年9月30日外院報告)：雙側(cè)大腦半球、腦干、小腦可見低密度異常信號影，腦室系統(tǒng)對稱，未見擴大(圖2)。結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)、結(jié)核抗體檢測和γ-干擾素釋放試驗(IGRA)均為陰性。再次復查胃液抗酸桿菌染色、GeneXpert MTB/RIF以及TB-PCR，均為陽性。

診斷上排他檢查：(1)出生后接觸患兒的家人均進行結(jié)核病相關排查，未發(fā)現(xiàn)異常，被家人感染的可能性排除；(2)出生后接種卡介苗，但并無接種部位及同側(cè)腋下淋巴結(jié)的異常表現(xiàn)，卡介苗引起的播散性卡介苗病可能性??；(3)產(chǎn)程過程中無誤吸以及擠壓傷史，排除產(chǎn)道吸入感染。由此考慮先天性結(jié)核病(亞急性血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜腦炎)[1]。參照文獻[2]進行給藥治療，強化期方案予“異煙肼注射液0.03 g，1次/d，靜脈滴注；利福平注射液0.04 g，1次/d，靜脈滴注；吡嗪酰胺片0.12 g，1次/d,口服”和“葡醛內(nèi)酯片 50 mg，3次/d，口服”抗結(jié)核、保肝治療。治療2周后患兒咳嗽頻次減少，喘鳴較前減輕，體溫降至正常。復查胸部CT縱隔窗以及肺窗，顯示結(jié)節(jié)病灶較2周前稍有吸收，肺門及縱隔淋巴結(jié)無明顯變化。復查胃液3次抗酸桿菌染色均為陰性，綜合分析提示治療有效。但3周后胃液分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復合群，藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果提示：異煙肼(H)1.6 μg/ml，耐藥；利福平(R)4 μg/ml，中敏；利福噴丁(Rft)2 μg/ml，耐藥；莫西沙星(Mfx)<0.5 μg/ml，敏感；左氧沙星(Lfx)<2 μg/ml，敏感；對氨基水楊酸鈉(PAS)<2 μg/ml，敏感；阿米卡星(Am)<1 μg/ml，敏感；克拉霉素(Clr)<4 μg/ml，敏感；卷曲霉素(Cm)<2.5 μg/ml，敏感；利福布汀(Rfb)<0.75 μg/ml，敏感；丙硫異煙胺(Pto)<10 μg/ml，敏感；帕司煙肼(Pa)2 μg/ml，耐藥；氯法齊明(Cfz)<2 μg/ml，敏感；卡那霉素(Km)<2.5 μg/ml，敏感。診斷為MDR-TB，但與患兒臨床指標好轉(zhuǎn)相矛盾。組織科室以及全院會診討論,認為治療有效，建議繼續(xù)原方案治療，動態(tài)觀察病情變化。

堅持H-R-Z抗結(jié)核治療1個月時，患兒再次出現(xiàn)午后發(fā)熱，最高可達38.7 ℃，多于晚8時至10時，持續(xù)2 h，物理降溫后可降至正常，且陣發(fā)性咳嗽、氣喘頻次較前2周再次增多。復查血常規(guī)顯示：白細胞計數(shù)為29.14×109/L，中性粒細胞計數(shù)為14.40×109/L，淋巴細胞計數(shù)為11.77×109/L，血紅蛋白為89 g/L。胸部CT提示左肺下葉較1個月前實變部分增大?？紤]是否合并支氣管肺部感染，加用“亞胺培南西司他汀80 mg，3次/d，靜脈滴注”抗感染治療5 d,癥狀仍無改善。再次詳細分析之前治療方案過程，組織耐藥專家組討論，認為一線抗結(jié)核治療方案失敗，建議調(diào)整方案治療。告知患兒家屬病情、二線抗結(jié)核藥物的不良反應，并簽署知情同意書。參考各相關指南和共識[3-7]，認為貝達喹啉不建議5歲以下兒童使用；氟喹諾酮類藥物在18歲以下禁用；氨基糖苷類注射劑存在聽力損傷風險且患兒不易監(jiān)測。最終暫擬定方案為：利奈唑胺(0.06 g，口服，2次/d)-氯法齊明膠囊(30 mg，1次/d，口服)-環(huán)絲氨酸膠囊(60 mg，口服，2次/d)-吡嗪酰胺片(125 mg，1次/d，口服)-丙硫異煙胺片(30 mg，3次/d，口服)聯(lián)合葡醛內(nèi)脂片(50 mg，3次/d，口服)。2周后體溫降至正常，至2個月末癥狀未再反復，且咳嗽頻次明顯減少，氣喘減輕。精神好轉(zhuǎn)，食奶量增加，體質(zhì)量較1個月前增重2 kg，身長增加3 cm。復查血常規(guī)，白細胞較前降低，血紅蛋白較前升高；復查胸部CT顯示雙肺彌漫性結(jié)節(jié)病灶較前明顯減少，肺門以及縱隔淋巴結(jié)較前縮小(圖3)；復查3次胃液抗酸桿菌染色均陰性，分析治療有效；復查腰椎穿刺(2021年4月1日)：腦脊液蛋白為324.3 mg/L，氯化物為123.3 mmol/L，葡萄糖為3.4 mmol/L，ADA為3 U/L。頭顱MRI顯示(2021年3月31日)：雙側(cè)大腦半球、腦干、小腦未見異常信號影，腦室系統(tǒng)對稱，未見擴大(圖4)。門診隨訪，分別于二線抗結(jié)核治療第1、2、6、9個月末復查胃液抗酸桿菌染色，以及于治療第2、6、9個月末復查分枝桿菌培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性；9個月末復查胸部CT顯示粟粒狀陰影明顯吸收(圖5)。治療期間定期復查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、血紅細胞沉降率、C-反應蛋白(CRP)以及超敏CRP，均在正常范圍。

母親臨床資料

婚后5年未避孕未孕。助孕前行子宮輸卵管造影顯示：雙側(cè)輸卵管遠端擴張，未見造影劑彌散于腹腔。行PPD試驗顯示：硬結(jié)平均直徑10 mm(中度陽性)；血液結(jié)核抗體檢查陰性；胸部正位片X線檢查：心、肺、膈未見明顯異常。綜合考慮因輸卵管因素導致不孕，遂選擇輔助生殖。移植成功后2周內(nèi)檢查血人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平以確定妊娠。因此次新生兒發(fā)現(xiàn)結(jié)核病，進一步行產(chǎn)后惡露的抗酸桿菌染色、GeneXpert MTB/RIF以及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均為陽性。藥敏試驗以及菌種鑒定結(jié)果為結(jié)核分枝桿菌復合群，提示耐多藥，與患兒同種同源，給予6Lfx-Lzd-Cs-Z-Am/12Lfx-Lzd-Cs-Z二線抗結(jié)核耐藥方案治療。目前治療第11個月，定期復查，未訴明顯藥物不良反應。

文獻復習

通過查閱中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中華期刊全文數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫，以“先天性結(jié)核病”為中文關鍵詞，以“Congenital tuberculosis”為英文關鍵詞進行文獻搜索。檢索到國內(nèi)外相關文獻24篇。本文主要選取母親行體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET)后，新生兒發(fā)現(xiàn)先天性結(jié)核病的11篇文獻(表1)進行綜合復習。文獻報道加上本例共18例患兒[8-18]，其中2對雙胞胎。

表1 相關文獻中患兒的臨床資料

共描述了16位母親孕前臨床資料，其中母親有結(jié)核病病史或結(jié)核病密切接觸史的共12例，無結(jié)核病病史或結(jié)核病密切接觸史的4例；母親在助孕前行結(jié)核感染篩查的5例，未進行篩查的11例。18例患兒的臨床主要表現(xiàn)為：咳嗽12例，呼吸困難11例，發(fā)熱10例，肝脾腫大5例，黃疸3例，呼吸暫停和腹瀉各2例，耳部化膿1例?；純盒夭緾T掃描顯示17例(94.4%)表現(xiàn)為彌漫分布的粟粒狀結(jié)節(jié)影，縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)少量胸腔積液，1例(5.6%)胸部影像學表現(xiàn)無明顯異常，表現(xiàn)為耳部化膿性感染。

16例(88.9%)患兒前期按“新生兒肺炎、膿毒血癥、發(fā)熱待查、肝脾腫大”抗感染治療無效后才進行結(jié)核病的相關檢查，發(fā)病到診斷時間間隔為3～44 d。2例母親發(fā)現(xiàn)結(jié)核病，排查后發(fā)現(xiàn)新生兒為先天性結(jié)核病。15例藥物敏感的患兒按標準一線方案H-R-Z-E抗結(jié)核治療。其中2例結(jié)合本例共3例為先天性耐藥結(jié)核病，1例胃液藥敏試驗結(jié)果顯示“R”耐藥，二線抗結(jié)核治療方案為6Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd-Am/9Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd，1例胃液藥敏試驗提示“H”耐藥，方案為12R-Am-Lzd-Mfx；本例藥敏試驗提示“H、Rft”耐藥，二線抗結(jié)核方案為6Lzd-Cfz-Cs-Z-Pto/12Cfz-Cs-Z-Pto。13例患兒預后良好；4例因發(fā)現(xiàn)結(jié)核病時即病情危重，死亡；本例患兒仍在隨訪中，目前總共用藥1年。

討 論

本例患兒母親孕期并無感染病史，患兒足月順產(chǎn)，無產(chǎn)道擠壓、缺氧、誤吸以及外傷史，細菌感染源頭不明確。起始診斷“新生兒感染性敗血癥”，在抗感染、抗真菌治療后效果不佳時，才考慮到先天性結(jié)核病。因此，臨床醫(yī)師應在患兒入院時詳細詢問患兒母親的個人史、現(xiàn)病史，以及整個孕期是否存在異常，把先天性結(jié)核病作為鑒別診斷，抗感染治療同時積極排查本疾病。另外，前期藥敏試驗結(jié)果回報“MDR-TB”，但因?qū)Α靶律鷥合忍煨阅退幗Y(jié)核病”的診治經(jīng)驗不足，一線抗結(jié)核治療方案并未調(diào)整，以致后期患兒病情出現(xiàn)反復。

女性生殖系統(tǒng)結(jié)核的病程緩慢，臨床癥狀隱匿，目前綜合醫(yī)院結(jié)核感染篩查的輔助手段簡單，檢測的敏感度、特異度均不高，臨床確診率較低[19-20]。Zhang等[21]和Sun等[22]建議發(fā)展中國家原發(fā)性不孕的婦女，應行助孕前結(jié)核感染篩查。本研究中，患兒母親中有結(jié)核病病史和結(jié)核病密切接觸史者共12例，但助孕前進行結(jié)核感染篩查者僅5例，進而出現(xiàn)產(chǎn)后結(jié)核播散。筆者建議，既往存在結(jié)核病病史、肺結(jié)核陽性密切接觸史的原發(fā)性不孕患者，若子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管積液或梗阻病變，若需要進行IVF-ET助孕或助孕中反復種植失敗或種植成功后反復流產(chǎn)的，應行PPD試驗、結(jié)核抗體檢測、IGRA聯(lián)合篩查，若發(fā)現(xiàn)異常，可選擇婦科標本(白帶、經(jīng)血、子宮內(nèi)膜診刮組織、惡露分泌物，以及腹腔鏡下活檢組織、沖洗液)尋找結(jié)核活動證據(jù)。辛亞蘭等[23]報道的248例盆腔結(jié)核性不孕癥患者通過宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡提高結(jié)核病的診斷陽性率，為本研究提供了有利證據(jù)。目前對于確診的生殖系統(tǒng)結(jié)核應規(guī)范進行抗結(jié)核治療后再行助孕；但對于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，是否需要給予預防性抗結(jié)核治療后再行IVF-ET助孕，值得進一步研究探討。

Sun等[22]報道新生兒感染結(jié)核分枝桿菌，多數(shù)因母親妊娠期結(jié)核分枝桿菌經(jīng)胎盤和臍帶垂直傳播，或胎兒在母體或分娩過程中吸入或者吞入結(jié)核分枝桿菌引起。在排他診斷中，18例患兒排除了因密切接觸者傳播、卡介菌播散以及羊水誤吸感染，且本例患兒以及母親菌種鑒定同種同源，符合先天性結(jié)核病的診斷標準。本研究中16例患兒前期抗感染治療無效后才診斷先天性結(jié)核病，從發(fā)病到診斷時間間隔為3～44 d，誤診率達88.9%，這與Sun等[22]和徐忠等[24]的研究結(jié)果一致。先天性結(jié)核病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，非?？漆t(yī)院輔助檢查方法單一，且敏感度以及特異度均不高，而致使誤診率增加。所以，綜合醫(yī)院的臨床醫(yī)師在考慮到本病時可建議到?？漆t(yī)院就診。Li等[25]研究顯示，先天性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、腹痛、腹瀉、黃疸、肝脾腫大等，少見的還有耳部化膿，超聲檢查多有肝門淋巴結(jié)鈣化，提示結(jié)核全身播散，病情危重。胸部CT表現(xiàn)為彌漫分布的粟粒狀結(jié)節(jié)影、斑片影合并鈣化、縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大、胸腔積液等，與Du等[26]研究結(jié)果一致。

藥物敏感的先天性結(jié)核病也需遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)則、全程的治療原則，推薦采用“H-R”聯(lián)合抗結(jié)核治療，重癥患兒可加用“Z”或者“E”加強抗結(jié)核治療[27]。近年來，因MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)，耐藥結(jié)核病治療失敗和死亡率較以往有所升高。目前新生兒耐藥結(jié)核病治療的相關文獻資料較少，世界衛(wèi)生組織建議參考較大齡兒童耐藥結(jié)核病的抗結(jié)核治療方案[28]。療程包括：鞏固期至少包含4種二線抗結(jié)核藥物，胃液或者痰液的培養(yǎng)結(jié)果連續(xù)陰轉(zhuǎn)后，繼續(xù)鞏固治療12～18個月。本研究18例患兒病情均較重，15例按藥物敏感方案“H-R-Z-E”抗結(jié)核治療，11例預后良好，4例因從發(fā)病到診斷時間間隔較長，入院時病情危重，死亡。本研究共有耐藥結(jié)核病3例，1例利福平耐藥，予“6Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd-Am/9Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd”二線方案抗結(jié)核治療。1例異煙肼耐藥，調(diào)整為“12R-Am-Lzd-Mfx”。本研究中患兒起始因培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果未出，一線抗結(jié)核治療方案雖然癥狀以及臨床指標都有暫時好轉(zhuǎn)。但后期再次出現(xiàn)高熱，且咳嗽、氣喘頻次較前增多，再次分析才考慮耐藥結(jié)核病。予“6Lzd-Cfz-Cs-Z-Pto/12Cfz-Cs-Z-Pto”二線耐多藥方案抗結(jié)核治療，患兒在定期的復查過程中，未出現(xiàn)明顯藥物不良反應。3例均預后良好。由以上的文獻復習加上本例患兒的二線抗結(jié)核治療方案，提示先天性耐藥結(jié)核病患兒二線抗結(jié)核藥物治療相對安全。但因例數(shù)較少，仍應嚴密監(jiān)測藥物不良反應。

綜上，有結(jié)核病病史、結(jié)核病接觸史，以及結(jié)核病篩查異常欲行IVF-ET的患者，建議前往結(jié)核病專科醫(yī)院行完整的結(jié)核感染篩查。行IVF-ET的母親若產(chǎn)后新生兒出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難，胸部CT表現(xiàn)提示結(jié)節(jié)狀粟粒樣改變的，應考慮先天性結(jié)核病可能，抗感染治療同時積極排查結(jié)核病，及時給予治療，改善預后。目前關于二線抗結(jié)核藥物在新生兒應用方面的資料和經(jīng)驗較少，本研究3例耐藥患兒經(jīng)過后期嚴密監(jiān)測，未出現(xiàn)藥物不良反應，提示患兒選用的抗結(jié)核藥物相對安全，可供臨床醫(yī)師參考。