馬艷 陸偉 高磊 初乃惠 周林 成詩明

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的慢性傳染病，但人體感染MTB后絕大多數(shù)感染者處于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)狀態(tài)，5%～10%的LTBI者一生中會發(fā)展為活動性結(jié)核病[1]。導(dǎo)致LTBI發(fā)病的危險因素包括免疫功能受損者(包括HIV感染和醫(yī)源性免疫抑制劑使用者)、糖尿病患者和老年人等。實現(xiàn)終止結(jié)核病流行的策略目標(biāo)除早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者外，更要對LTBI者開展預(yù)防性治療以阻斷發(fā)病，這也是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)在全球推薦的重要策略之一。

一、LTBI流行及預(yù)防性治療現(xiàn)狀

2015年，聯(lián)合國的所有成員國通過了WHO提出的終止結(jié)核病策略和目標(biāo)[2]，即到2030年結(jié)核病發(fā)病率下降到10/10萬，結(jié)核病死亡例數(shù)較2015年減少90%，其中，將LTBI者進(jìn)行系統(tǒng)性的篩查和預(yù)防性治療作為策略目標(biāo)三大支柱的重要內(nèi)容，逐步消除LTBI。為實現(xiàn)“終止結(jié)核病”目標(biāo)，WHO提出2015年到2020年，結(jié)核病發(fā)病率年遞降率應(yīng)為17%。然而，2021年WHO全球結(jié)核病報告顯示2015—2020年遞降率僅為2.8%，與預(yù)期下降目標(biāo)相差甚遠(yuǎn)。不僅如此，2018年聯(lián)合國高級別會議上承諾2018年至2022年，全球接受LTBI預(yù)防性治療人數(shù)至少達(dá)到3000萬。然而，在2018—2020年間，全球LTBI者進(jìn)行預(yù)防性治療的人數(shù)為870萬，僅占目標(biāo)數(shù)的29%，與目標(biāo)值相去甚遠(yuǎn)[3]。

2020年全球有1/4人口感染了MTB，估算感染人數(shù)約20億，其中，15歲以下兒童LTBI人數(shù)約占總感染人數(shù)的6%[3]。我國2000年第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，全年齡組結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)硬結(jié)平均直徑≥10 mm者占28.3%，以此推算全國LTBI人數(shù)約為3.6億。近期發(fā)布的《全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算專家共識》估算2013年我國5周歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為18.1%(95%CI：13.7%～22.4%)，15周歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，感染率隨年齡增長而升高，同年齡段內(nèi)男性高于女性[4]。一項來自40項研究的Meta分析表明，γ-干擾素釋放試驗(IGRA)檢測陽性的人群未治療者的結(jié)核病發(fā)病比率是接受治療者的3.09倍；而IGRA和TST兩者均陽性者，未經(jīng)治療者的結(jié)核病發(fā)病比率是接受治療者的7.84倍[5]。來自貝寧等24家衛(wèi)生機構(gòu)開展了一項衛(wèi)生系統(tǒng)干預(yù)措施對結(jié)核分枝桿菌潛伏感染管理(ACT4)的有效性和成本效果的研究表明，在研究的前6個月內(nèi)，在干預(yù)地區(qū)符合接受結(jié)核病預(yù)防治療的家庭接觸者中，開始接受結(jié)核病預(yù)防治療的家庭接觸者的總體比例為21%。實施加強計劃活動后，開展結(jié)核病預(yù)防治療的比例提高到35%[6]。此結(jié)果提示，標(biāo)準(zhǔn)化評估、地方?jīng)Q策和實施衛(wèi)生系統(tǒng)加強活動的戰(zhàn)略可以為擴大結(jié)核病預(yù)防提供機制，尤其是在中低收入國家。發(fā)現(xiàn)并及時對LTBI進(jìn)行有效干預(yù)，預(yù)防其發(fā)展為活動性結(jié)核病，是一項重要的個人和公共衛(wèi)生目標(biāo)。既往研究表明，LTBI人群開展預(yù)防性治療達(dá)到60%～90%的保護(hù)效果[7]，可進(jìn)一步降低發(fā)病率。

對LTBI者進(jìn)行預(yù)防性服藥，是控制其發(fā)病的重要措施，也是全球降低結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)的一項重要措施。2018年WHO發(fā)布的LTBI更新版指南較為詳細(xì)地對LTBI檢測和預(yù)防性服藥人群進(jìn)行了說明[8]。2020年3月發(fā)布了《結(jié)核病更新指南：結(jié)核病預(yù)防性治療》[9]。然而，WHO推薦的LTBI檢測和預(yù)防性服藥人群是基于當(dāng)時所能獲得的有效證據(jù)，可能并不適用于所有國家。結(jié)合WHO發(fā)布的指南和我國的實際情況，我國于2020年發(fā)布的《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范》中明確提出逐步對LTBI者中的結(jié)核病發(fā)病高危人群開展預(yù)防性治療，并明確了預(yù)防性服藥的對象，共4類人群：(1)與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童LTBI者；(2)HIV感染者及AIDS患者中的LTBI者，或感染檢測未檢出陽性而臨床醫(yī)生認(rèn)為確有必要進(jìn)行治療的個體；(3)與活動性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生等新近潛伏感染者；(4)其他人群：需使用腫瘤壞死因子治療、長期應(yīng)用透析治療、準(zhǔn)備接受器官移植或骨髓移植者、塵肺病患者，以及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的LTBI者[10]。此外，還特別提出各地區(qū)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況選擇預(yù)防性治療的對象，指出上述1～3類人群為重點對象。由于LTBI人群基數(shù)大，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)(尤其是資源有限)的國家或地區(qū)，開展全人群LTBI篩查和干預(yù)是難以實施的。為此，需要針對LTBI高危人群進(jìn)行干預(yù)，才能達(dá)到事半功倍的作用。目前，我國對LTBI高危人群篩查及預(yù)防性治療尚未系統(tǒng)全面的開展，因此，沒能獲得LTBI篩查和預(yù)防性治療全面的數(shù)據(jù)。

二、高危人群LTBI的發(fā)病風(fēng)險

人體感染MTB后，MTB的生長或代謝被機體抑制，但又不能有效的清除，形成持續(xù)性的LTBI狀態(tài)。當(dāng)機體免疫抑制、免疫系統(tǒng)功能不全、營養(yǎng)不良等導(dǎo)致抗感染免疫抵抗力下降時，MTB大量繁殖，從肉芽腫中播散，導(dǎo)致宿主發(fā)展為活動性結(jié)核病。此外，健康人與傳染性肺結(jié)核患者密切接觸，或短時間內(nèi)吸入大量的MTB，會導(dǎo)致機體新近感染后短時間內(nèi)發(fā)病。為此，控制LTBI的主要對象為高危人群[10-11]。高危人群主要包括以下幾類：

1.肺結(jié)核密切接觸者。除肺結(jié)核家庭密切接觸者外，學(xué)校、社區(qū)、企業(yè)、監(jiān)管場所等與肺結(jié)核患者接觸的人群，都是LTBI高危人群。該人群與肺結(jié)核患者接觸時間長，或人口密度高、活動范圍局限等，致人群潛伏感染率高、發(fā)病率高。一項來自34個國家46個隊列研究的Meta分析對130 512名兒童進(jìn)行了429 538人年的隨訪，期間診斷出1299例結(jié)核病流行病例和999例結(jié)核病發(fā)病病例。結(jié)核感染陽性而未接受預(yù)防性化學(xué)治療的兒童2年累計結(jié)核病發(fā)病率明顯高于結(jié)核病感染陰性的兒童，其中，5歲以下兒童的結(jié)核病發(fā)病率最高(19.0%)[12]。來自上海的一項研究表明，肺結(jié)核患者的密切接觸者發(fā)病密度為329/10萬人年，明顯高于該地區(qū)同期普通人群的結(jié)核病報告發(fā)病密度(29/10萬人年～30/10萬人年)。

2.HIV/AIDS者。AIDS是HIV感染所致的慢性全身性疾病。HIV主要破壞人體免疫系統(tǒng)，其感染者容易感染MTB且于感染后快速發(fā)展為結(jié)核病。武漢市13家HIV/AIDS定點治療單位對隨訪的2048例HIV/AIDS患者進(jìn)行IGRA，陽性率為21.4%[13]。

3.兒童和學(xué)生。由于兒童處在生長發(fā)育階段，各組織器官及免疫系統(tǒng)功能尚未成熟和完善，容易受到MTB感染而發(fā)病。此外，學(xué)生尚有學(xué)習(xí)壓力，學(xué)習(xí)緊張、精神壓力大、休息時間少等原因?qū)⑦M(jìn)一步導(dǎo)致機體抵抗力降低。再者，學(xué)校是人群高度集中的場所，學(xué)習(xí)、住宿環(huán)境相對擁擠，一旦發(fā)生結(jié)核病，容易在校園傳播，甚至發(fā)生學(xué)校聚集性疫情。2013—2015年北京市對63 135名高校新生進(jìn)行TST篩查，陽性率為18.62%，強陽性率為4.31%，2年隨訪期間年均發(fā)病率為129.29/10萬[14]。近年來，我國發(fā)生的學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情主要為初中和高中畢業(yè)班學(xué)生。

4.塵肺病患者和免疫系統(tǒng)疾病患者。塵肺病是一個長期的慢性的病程，患者氣道清除能力較正常人下降，肺廣泛的纖維化，造成血液及淋巴循環(huán)障礙，患者免疫功能低下，營養(yǎng)狀況不良；當(dāng)環(huán)境密閉和通風(fēng)不良時容易感染和傳播MTB。相關(guān)研究表明，對214例接塵作業(yè)工人塵肺患者進(jìn)行IGRA，陽性率為63.08%[15]。除塵肺病外，長期使用免疫制劑、抗腫瘤壞死因子治療的患者、接受透析的患者、準(zhǔn)備接受器官或骨髓移植的患者，因機體免疫功能受損，均是LTBI高危人群。

5.醫(yī)療衛(wèi)生人員。醫(yī)療衛(wèi)生人員，特別是結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)從業(yè)人員，由于在工作環(huán)境中接觸肺結(jié)核可疑癥狀者或疑似肺結(jié)核患者的機會多，感染MTB的風(fēng)險比較大。來自上海的研究團隊利用IGRA對128名結(jié)核病診療專業(yè)人員的LTBI情況進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其感染率為14.8%，工作年限≥3年者的陽性率為27.1%。伊朗的一項系統(tǒng)綜述對21項研究結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伊朗不同地區(qū)的衛(wèi)生工作者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為7%～63%[16]。

6.糖尿病患者。糖尿病患者細(xì)胞免疫功能低下，糖、蛋白、脂肪代謝紊亂，糖尿病并發(fā)結(jié)核病的發(fā)病率是非糖尿病患者的2～5倍。相關(guān)研究表明，糖尿病并發(fā)結(jié)核病的發(fā)病率為14.9%～20.0%；在2型糖尿病患者中結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為11.4%；上海市長寧區(qū)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60～79歲老年糖尿病患者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為17.21%[17]。其他如酗酒、吸煙、營養(yǎng)不良等，都在不同程度增加LTBI和結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險[18]。

三、LTBI篩查方法

LTBI檢測的技術(shù)原理是通過檢測機體的結(jié)核病特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，表明機體是否受到MTB的感染。LTBI檢測方法分為皮膚試驗[包括TST和新型結(jié)核菌素皮膚試驗(C-TST)]和IGRA。TST操作簡單、不需要特殊設(shè)備和實驗室操作，但其抗原為結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)，含有200多種抗原成分與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌的抗原成分相同，在卡介苗接種覆蓋率高，或在非結(jié)核分枝桿菌的高流行地區(qū)，容易發(fā)生交叉反應(yīng)。IGRA特異性較高，但需要收集人體外周全血或肝素鈉抗凝全血在實驗室特定的儀器上進(jìn)行檢測。

我國自主研發(fā)上市的C-TST的原理，是采用重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)作為免疫原，檢測機體是否受MTB感染[19-21]。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)系由高效表達(dá)結(jié)核分枝桿菌ESAT6-CFP10基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、分離和純化后獲得的重組結(jié)核分枝桿菌融合蛋白制成。C-TST反應(yīng)原理是Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。當(dāng)機體感染了MTB后，就會產(chǎn)生致敏T淋巴細(xì)胞，當(dāng)注入重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)時，致敏T淋巴細(xì)胞受相同抗原再次刺激會釋放出多種可溶性淋巴因子，導(dǎo)致血管通透性增加，巨噬細(xì)胞在局部集聚、浸潤，約在48～72 h，局部出現(xiàn)紅暈、硬結(jié)反應(yīng)，測量紅暈和硬結(jié)并以直徑大者確定是否為MTB感染，以硬結(jié)最大直徑≥5 mm為陽性。C-TST在臨床試驗研究中，皮膚試驗表現(xiàn)為紅暈者更多。C-TST具有操作簡單、敏感度和特異度高的特點，其檢測結(jié)果不受卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌感染的影響，對MTB感染和菌陰肺結(jié)核診斷的特異度高；因不受卡介苗接種的影響，對兒童結(jié)核病診斷具有更重要的意義。

四、LTBI預(yù)防性治療

1.化學(xué)藥物預(yù)防性治療：目前，化學(xué)藥物預(yù)防性治療常用治療方案為每日異煙肼治療6個月、每日利福平加異煙肼治療3～4個月、每日利福平單藥治療3～4個月，以及每周利福噴丁加異煙肼治療3個月。相關(guān)研究顯示，其可降低LTBI者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險[22-23]。

2.免疫預(yù)防性治療：注射用母牛分枝桿菌是我國自主研發(fā)并獲批上市的首個用于預(yù)防LTBI人群發(fā)生結(jié)核病的生物制品，目前正在接受WHO的評估[3,24]。臨床研究表明，注射用母牛分枝桿菌的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.6%(按針次計算)，主要表現(xiàn)為輕度皮疹、低熱、局部紅腫硬結(jié)，均為一過性反應(yīng)，可自行恢復(fù)。注射用母牛分枝桿菌對LTBI人群預(yù)防性治療大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗研究中，對LTBI人群間隔2周給藥1次，全程給藥6次后，觀察組肺結(jié)核發(fā)病率明顯低于安慰劑組，保護(hù)效力達(dá)54.7%(95%CI：29.8%～70.8%)，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢。注射用母牛分枝桿菌適用于15～65歲LTBI人群，并且，隨著擴大臨床應(yīng)用的研究，使用人群的年齡范圍將進(jìn)一步擴大。

五、LTBI篩查和預(yù)防性治療的干預(yù)和管理

盡管目前LTBI篩查和預(yù)防性治療得到越來越多的關(guān)注，但切實做好LTBI篩查和干預(yù)管理，使其成為終止結(jié)核病策略的技術(shù)支撐，仍面臨諸多困難和挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步加強相關(guān)工作，主要建議如下：

1.將LTBI篩查和預(yù)防性治療納入各級結(jié)核病防治規(guī)劃。制定系統(tǒng)的實施計劃、多渠道增加經(jīng)費投入，將LTBI防治工作經(jīng)費納入本級財政年度預(yù)算，合理使用公共衛(wèi)生服務(wù)經(jīng)費，調(diào)動基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)、疾病預(yù)防控制機構(gòu)和結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)的積極性，確保工作有效落實。積極推廣LTBI檢測與預(yù)防性治療新技術(shù)，提高LTBI篩查與預(yù)防性治療的可及性和有效性。

2.落實LTBI高危人群主動篩查和干預(yù)。根據(jù)我國結(jié)核病流行病學(xué)特點和防治現(xiàn)狀，應(yīng)加強對我國LTBI的高危人群進(jìn)行主動干預(yù)。早期主動發(fā)現(xiàn)隱藏在人群中的傳染源，減少結(jié)核病在人群的傳播。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一例傳染性肺結(jié)核患者一年能感染10～15人。肺結(jié)核患者家庭密切接觸者中兒童MTB感染率達(dá)到50%及以上，在學(xué)校學(xué)生中傳染性肺結(jié)核患者沒有及時發(fā)現(xiàn)和隔離治療，短時間內(nèi)可導(dǎo)致數(shù)十人或上百人的感染，甚或造成學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情發(fā)生?？刂苽魅驹?，減少LTBI人群，這是從源頭上控制LTBI的重要措施。

3.加大科學(xué)研究，積極推廣使用新技術(shù)。近年來，在國家傳染病防治科技重大專項等相關(guān)科技計劃的支持下，針對我國LTBI流行病學(xué)、篩查和預(yù)防性治療方法等開展了大量的研究，獲得了我國LTBI流行病學(xué)的科學(xué)數(shù)據(jù)，研發(fā)上市了具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的LTBI檢測新技術(shù)，即重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗試劑等。同時，注射用母牛分枝桿菌免疫制劑獲批上市，為預(yù)防LTBI者發(fā)病提供了新的方法。為此，在LTBI防控工作中，需要積極推廣用應(yīng)用新技術(shù)，同時，探索優(yōu)化并驗證集診斷、治療和預(yù)防于一體的LTBI綜合干預(yù)措施的試點，總結(jié)凝練形成可復(fù)制、可推廣的防控新模式和新策略，為進(jìn)一步降低結(jié)核病發(fā)病率和病亡率提供科技支撐。

4.加強多部門合作，明確機構(gòu)職責(zé)。將LTBI的篩查和預(yù)防性治療等干預(yù)措施，納入各級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的職責(zé)，在患者就診、健康體檢和公共衛(wèi)生服務(wù)等過程中主動落實。(1)各級兒童醫(yī)院(結(jié)核科)或綜合醫(yī)院、?？漆t(yī)院兒科等對肺結(jié)核患者的家庭密切接觸者中5歲及以下的嬰幼兒、兒童進(jìn)行LTBI篩查和預(yù)防性治療。(2)各級各類學(xué)校應(yīng)組織新生入學(xué)體檢或在校期間肺結(jié)核密切接觸者LTBI篩查和預(yù)防性治療，由各結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、校醫(yī)院、基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)、體檢機構(gòu)等擔(dān)負(fù)體檢任務(wù)，屬地疾病預(yù)防控制機構(gòu)應(yīng)及時給予技術(shù)指導(dǎo)。(3)各結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)等對有肺結(jié)核患者密切接觸史的青少年，以及其他家庭成員等進(jìn)行LTBI篩查。(4)對60歲及以上老年人，基層醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)結(jié)合國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)體檢項目開展LTBI篩查和預(yù)防性治療，以及在健康體檢或臨床診療中注重老年人LTBI篩查、預(yù)防性治療和結(jié)核病檢查。(5)在AIDS防治定點醫(yī)療機構(gòu)、結(jié)核病防治機構(gòu)和臨床診療機構(gòu)中對HIV感染者進(jìn)行LTBI檢測和預(yù)防性治療。(6)矽肺患者應(yīng)在職業(yè)體檢和職業(yè)病治療前進(jìn)行LTBI篩查和預(yù)防性治療。(7)其他高危人群如糖尿病患者、糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑長期使用者等應(yīng)在臨床醫(yī)療機構(gòu)、基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)進(jìn)行LTBI的篩查和預(yù)防性治療。

5.加強健康教育，提高知曉水平。加大LTBI防治及預(yù)防性服藥相關(guān)知識宣傳的力度和深度，把LTBI危害和預(yù)防性服藥相關(guān)知識的健康教育工作切實開展起來，普及LTBI防治知識，提高大眾知曉率。在進(jìn)行大眾宣傳教育的同時重點加強高危人群的宣傳。此外，做好醫(yī)務(wù)人員的宣傳工作和培訓(xùn)。在宣傳方式方面，在有效利用傳統(tǒng)媒體(如電視、廣播、電影)、紙質(zhì)媒體(報紙、雜志、書籍)等基礎(chǔ)上，積極探索應(yīng)用新媒體(如互聯(lián)網(wǎng)社交媒體、微信、微博)加大宣傳；此外，可在利用有影響的重大事件或重要活動時機開展LTBI專場防治健康教育，也可結(jié)合典型案例進(jìn)行宣傳。

6.做好登記工作，健全監(jiān)督及評價機制，進(jìn)行有效督導(dǎo)管理。規(guī)范LTBI篩查和預(yù)防性治療的登記管理，對評價篩查和治療覆蓋面以及實施質(zhì)量是十分重要的。為此，各開展LTBI篩查的單位，不管是集體檢查或個人檢查均應(yīng)該建立登記制度，定期進(jìn)行統(tǒng)計分析。為了防止不規(guī)律治療和減少預(yù)防干預(yù)治療不良反應(yīng)發(fā)生，保證服藥者的依從性并能順利完成療程，對實行預(yù)防性治療的對象進(jìn)行登記，進(jìn)行有效督導(dǎo)管理。建立監(jiān)督管理制度，設(shè)立評價指標(biāo)，定時進(jìn)行質(zhì)量考核和評估。

綜上所述，LTBI負(fù)擔(dān)較重，防治形勢嚴(yán)峻，要實現(xiàn)2035年終止結(jié)核病的目標(biāo)，需要多措并舉，既要主動抓肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)和治療管理，也要系統(tǒng)性地抓LTBI篩查和預(yù)防性治療管理。2018年聯(lián)合國高級別會議將LTBI篩查和預(yù)防性治療作為全球結(jié)核病控制重要指標(biāo)。WHO全球結(jié)核病防治行動2.0版，提出對每例確診的結(jié)核病患者的接觸者至少3人進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療來擴大篩查和預(yù)防性治療范圍。隨著我國LTBI防治策略的不斷發(fā)展，LTBI檢測新技術(shù)和預(yù)防性治療新方法不斷創(chuàng)新，我們相信，做好LTBI人群篩查并對高危人群進(jìn)行預(yù)防性治療將會加速我國結(jié)核病疫情的下降，開辟我國結(jié)核病防治新局面。