毛雨鴿 丁晶 黃山雅美 劉瑤 劉捷

染色體17p13.3基因組失衡會導(dǎo)致不同的臨床癥候群：(1)Miller-Dieker綜合征(Miller-Dieker syndrome,MDS)。主要由PAFAB1H1(LIS1)基因及其遠(yuǎn)端的YWHAE、CRK等重要基因缺失引起，會導(dǎo)致嚴(yán)重的無腦回畸形，同時伴有面部結(jié)構(gòu)異常以及生長發(fā)育障礙。(2)無腦回畸形(lissencephaly，LIS)。主要與PAFAB1H1基因缺失有關(guān)，其遠(yuǎn)端基因正常保留，導(dǎo)致的無腦回畸形較MDS程度更輕，且通常不伴有面部畸形[1-2]。(3)17p13.3微缺失綜合征(17p13.3 microdeletion syndrome)。病變僅涉及YWHAE、CRK等遠(yuǎn)端基因，病情較前兩者更輕，由于保留正常PAFAB1H1基因，通常不會引起無腦回畸形，臨床特征為面部畸形、發(fā)育遲緩、智力低下伴/不伴輕度的顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，預(yù)后往往較LIS和MDS好。通過檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)等數(shù)據(jù)庫，迄今為止，國內(nèi)外文獻報道的17p13.3微缺失綜合征僅20余例[1-7]，且無新生兒期臨床表現(xiàn)及頭顱影像學(xué)的相關(guān)報道。本文首次報道1例新生兒17p13.3微缺失綜合征及其家系的臨床表現(xiàn)，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。

臨床資料

患兒，女，生后16 d，因“自覺皮膚黃染加重1 d”于2019年3月收入北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科。患兒系第4胎第1產(chǎn)，胎齡39周因“臀位”剖宮產(chǎn)娩出，出生體重3 000 g，無宮內(nèi)窘迫及生后窒息史。生后第3天出現(xiàn)皮膚黃染，逐漸加重，入院時經(jīng)皮測膽紅素16.5 mg/dL；生后混合喂養(yǎng)，母乳占比約一半，吸吮力尚可，但進奶量偏少，約40 mL Q3H，入院體重2 740 g，較出生體重下降8.7%，處于同胎齡兒同期平均體重的P10以下。患兒父母非近親結(jié)婚，其母前三胎中有2胎流產(chǎn)及1胎停育。其母親及外祖母均于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“智力障礙”，并持有智力殘疾證。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，精神反應(yīng)尚可，全身皮膚黃染，顏色較鮮亮，前囟平，張力不高，前額突出，雙顳區(qū)下陷，鼻根高，鼻孔上翻，上唇緣薄，人中溝平坦，小下頜，耳位低，雙手通貫掌，足底紋理淺，背部毳毛較多，心肺腹查體無特殊，四肢肌張力正常，新生兒反射正常引出。見圖1和圖2。

a、b：患兒外祖母(a)及母親(b)均有小下頜畸形及低耳位；c:患兒表現(xiàn)為前額突出、雙顳區(qū)下陷、鼻根高、鼻孔上翻、上唇緣薄、人中溝平坦、小下頜、低耳位圖1 患兒外祖母、母親及患兒面部特征

a:患兒外祖母雙手小指內(nèi)扣；b:患兒母親雙手小指較正常人偏短；c、d:患兒雙手通貫掌圖2 患兒外祖母、母親及患兒手部特征

輔助檢查：總膽紅素最高達193.7 umol/L；頭顱超聲：雙側(cè)側(cè)腦室前角旁囊實性結(jié)構(gòu)，考慮室管膜下出血(吸收期表現(xiàn))；頭部MRI平掃未見明顯異常表現(xiàn)(圖3)；腦電圖顯示輕度異常新生兒腦電圖，睡眠期雙側(cè)額、額中線區(qū)為主少量多灶性尖波散發(fā)(圖4)；超聲心動圖示三尖瓣少量反流；多次聽力篩查(OAE-AABR)發(fā)現(xiàn)左耳OAE及AABR均未通過，右耳OAE未通過，AABR通過；母親羊水a(chǎn)CGH測序發(fā)現(xiàn)Chr17p13.3缺失0.726 Mb(可能致病性)，包含20余個小基因，其中OMIM(人類孟德爾數(shù)據(jù)庫)記錄的有RILP,RPRF8,MIR22,WDR81,SERPINF2,SERPINF1,RPA1,RTN4RL1,OVCA1(DPH1),OVCA2,MIR132,MIR212,HIC1,SMG6,SRR等10余個基因，突變來源于母親。

a：T1WI；b：T2WI；c：T2FLAIR；d：DWI注：腦實質(zhì)內(nèi)未見異常信號，灰白質(zhì)分界清楚。腦室系統(tǒng)大小形態(tài)未見異常，腦中線結(jié)構(gòu)無移位。顱骨未見明顯異常信號。圖3 患兒頭顱MRI

a：睡眠期左側(cè)額、額中線區(qū)尖波；b：睡眠期右側(cè)額、額中線區(qū)尖波注：輕度異常新生兒腦電圖，睡眠期雙側(cè)額、額中線區(qū)為主少量多灶性尖波散發(fā)。圖4 患兒腦電圖

診療經(jīng)過：入院后予早產(chǎn)兒配方奶粉(81 kcal/100 mL)加強喂養(yǎng)，積極光療及對癥補液治療，患兒自主吃奶可，體重穩(wěn)步增長至同胎齡兒同期平均體重的P10以上；黃疸較前顯著下降，但因存在膽汁淤積癥，予熊去氧膽酸利膽治療。住院期間動態(tài)監(jiān)測感染指標(biāo)均正常，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)示貧血，血紅蛋白最低119 g/L，予口服鐵劑治療。住院第12天，生后第28天時患兒一般情況可，自主吃奶好，生命體征穩(wěn)定，體重穩(wěn)步增長至3 280 g(>P10)，頭圍35 cm(>P10)，身長52 cm(>P10)，查體未見明顯異常，故準(zhǔn)予出院。患兒于生后6個月及12個月門診隨診，定期監(jiān)測腦電圖未見明顯異常，但發(fā)育評估示輕度智力運動發(fā)育落后。此外，患兒聽力在生后6個月復(fù)查時恢復(fù)正常。

家系分析：患兒有智力障礙家族史(圖5)，其母親及外祖母均有典型小下頜及低耳位的表現(xiàn)，與患兒的面部特征一致。三者手部表現(xiàn)具有個體化差異，患兒外祖母雙手小指內(nèi)扣，母親雙手小指較正常人偏短，兩人均無通貫掌表現(xiàn)(圖2)?；純耗赣H及外祖母均于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“智力障礙”，有一定程度的理解能力差、記憶力差、語言交流困難表現(xiàn)，兩者基因驗證結(jié)果均與患兒一致。

圖5 患兒家系圖

討論

目前已確認(rèn)染色體17p13.3上的基因組缺失會引起腦內(nèi)神經(jīng)元移行障礙，導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)或功能異常，根據(jù)缺失基因片段的位點及大小，可分為MDS、LIS及17p13.3幾種臨床癥候群[1-3]。MDS主要由PAFAH1B1基因及其遠(yuǎn)端的基因共同缺失引起，是一種致畸、致死性染色體病，臨床上極為罕見，發(fā)病率約1/10萬，往往導(dǎo)致極為嚴(yán)重的顱內(nèi)結(jié)構(gòu)畸形，如無腦回、無腦溝等，同時伴有面部結(jié)構(gòu)和其他發(fā)育異常，預(yù)后極差，患兒大多在2歲前死亡[2]。LIS則僅涉及PAFAH1B1基因，臨床主要表現(xiàn)為無腦回畸形，病變程度較MDS輕，且不存在面部結(jié)構(gòu)異常。17p13.3微缺失綜合征則保留了正常的PAFAH1B1基因，主要影響其遠(yuǎn)端的基因，包括YWHAE、CRK、OVCA1、HIC1等，這一綜合征主要特點為生長發(fā)育遲緩、輕至中度的智力低下、面部畸形以及輕度的腦部結(jié)構(gòu)異常[1]。關(guān)于本病的國內(nèi)外報道十分罕見，多于幼兒期甚至成人期確診，本例為首次報道的新生兒期確診的臨床病例。

1.顱內(nèi)結(jié)構(gòu)：Reiner等[8]發(fā)現(xiàn)，PAFAH1B1(又稱LIS1)基因缺失與無腦回畸形或灰質(zhì)異位密切相關(guān)，是導(dǎo)致LIS或MDS的重要基因位點，這是由于該基因編碼血小板活化因子乙酰水解酶亞型1Bα亞基，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。Schiff等[5]證實，當(dāng)17p13.3微缺失僅涉及PAFAH1B1遠(yuǎn)端的基因時，不會引起無腦回畸形等致死性神經(jīng)系統(tǒng)病變。本例患兒頭部MRI平掃未見明顯異常表現(xiàn)，不存在無腦回畸形，基因檢測顯示不存在PAFAH1B1的突變或缺失，這提示保留PAFAH1B1基因的患兒顱內(nèi)病變輕微，預(yù)后較LIS或MDS更好，與既往的研究結(jié)果一致。但新生兒顱腦發(fā)育尚未完全成熟，仍需要定期復(fù)查頭顱影像學(xué)及腦電圖，嚴(yán)密觀察腦回等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)情況。

2.外貌畸形：面部畸形主要與PAFAH1B1遠(yuǎn)端的基因有關(guān)，其中最主要的有YWHAE、CRK、OVCA1、HIC1等，這些基因被證實與MDS的核心癥狀密切相關(guān)。本例患兒主要涉及OVCA1與HIC1基因。Yu等[9]發(fā)現(xiàn)，OVCA1在神經(jīng)嵴細(xì)胞衍生為鼻骨和下頜骨的發(fā)育過程中起到重要作用，與顱面部畸形密切相關(guān)。Loucks等[10]發(fā)現(xiàn)，OVCA1基因編碼與白喉酰胺合成相關(guān)的酶，該基因缺失會導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的智力低下及面部畸形。Barros等[1]通過病例研究發(fā)現(xiàn)，HIC1和OVCA1與顎弓形成密切相關(guān)，并且這兩個基因的缺失會引起腭裂及其他多發(fā)面部畸形。本例患兒存在典型的特殊面容，如前額突出、雙顳區(qū)下陷、鼻根高、鼻孔上翻、人中溝平坦、上唇緣薄、小下頜等，其母親與外祖母均表現(xiàn)為小下頜及低耳位，與既往文獻報道一致。但患兒不存在唇腭裂，并觀察到背部毳毛多、雙手通貫掌等異常，同時患兒母親小指較短，患兒外祖母小指內(nèi)扣，說明本病的臨床表型具有多樣性，且在同樣的遺傳學(xué)背景下可能表現(xiàn)出不同的臨床特點，有助于進一步豐富完善17p13.3微缺失綜合征的臨床表型，也表明基因型與臨床表型之間的準(zhǔn)確聯(lián)系仍有待于進一步深入探究。

3.喂養(yǎng)問題：對于患有本病的新生兒，喂養(yǎng)問題是臨床治療與護理的重點。本例患兒入院時體重處于同胎齡兒同期體重的P10以下，提示存在嚴(yán)重的入量不足與生長發(fā)育遲緩，入院后加強喂養(yǎng)，患兒吃奶好，體重平穩(wěn)增長，這表明17p13.3微缺失綜合征的新生兒本身并不存在喂養(yǎng)困難問題，但由于其母親有智力障礙難以掌握正確喂養(yǎng)方法，使喂養(yǎng)問題成為本病患兒家庭護理的難題。因此，對于17p13.3微缺失的染色體病患兒，在新生兒期需要特別注意其母親的疾病是否會影響新生兒的喂養(yǎng)及看護，并讓其他家屬指導(dǎo)和幫助母親喂養(yǎng)患兒。

綜上所述，本例患兒主要表現(xiàn)為外貌異常，伴有新生兒期嚴(yán)重聽力障礙，頭顱MRI示顱內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，患兒母親及外祖母具有與患兒一致的臨床表型及基因檢測結(jié)果。17p13.3微缺失綜合征發(fā)病率低，本文描述了新生兒期的臨床表現(xiàn)，進一步豐富了該綜合征的臨床表型，有助于在新生兒期盡早識別染色體病，對本病患兒的合理喂養(yǎng)、智力和生長發(fā)育評估以及長期隨訪等問題提供一定的參考，也強調(diào)了產(chǎn)前診斷的重要性。本病基因型與臨床表型之間的聯(lián)系與發(fā)病機制尚未完全闡明，全面認(rèn)識該病仍有待于進一步的分子遺傳學(xué)研究與基因功能的精準(zhǔn)化定位。