常芝晨，周金陽，付菊芳，宋向陽，姜雨婷

造血干細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)是惡性和非惡性血液疾病的有效治療方法[1]，但接受HSCT治療會導致全身性免疫抑制，使患者容易發(fā)生嚴重并發(fā)癥。與HSCT相關的毒副作用中，口腔黏膜炎被認為是最常見及嚴重的并發(fā)癥之一[2]，研究表明76%～99%的患者在接受造血干細胞移植過程中發(fā)生口腔黏膜炎[3]，導致進食和保持口腔衛(wèi)生困難、吞咽困難、睡眠障礙及全身無力，是威脅生命的潛在感染源[4]。國內研究者多采用綜合性護理干預、回顧性研究等方式探討患者接受HSCT后發(fā)生口腔黏膜炎的護理，取得了一定進展，但所引用的證據多基于臨床經驗，缺乏高級別的證據。本研究使用循證工具，檢索國內外關于接受造血干細胞移植后發(fā)生口腔黏膜炎的相關研究，總結最佳證據，為臨床醫(yī)護人員更好地護理口腔黏膜炎提供依據。

1 方法

1.1提出問題 根據PICO[5]格式，提出循證問題：P(problem)，成人接受造血干細胞移植后出現口腔黏膜炎；I(intervention)，基于循證的口腔黏膜炎的干預措施；C(control)，目前常規(guī)口腔黏膜炎的護理措施；O(outcome)，口腔黏膜炎得到控制或好轉。證據資源的類型為指南、證據總結、系統評價、Meta分析、隨機對照試驗、專家共識。

1.2證據檢索

1.2.1檢索策略 英文檢索詞包括：oral mucositis (OM), stomatitis,oral inflammation,oral mucous inflammation,oral ulcer,mouth ulcer; chemotherapy/chemo therapy/chemo;blood stem cell transplantation,stem cell transplantation (SCT),hematopoietic stem cell transplantation (HSCT),bone marrow transplantation (BMT)/peripheral stem cell transplantation(PSCT)。中文檢索詞包括：口腔黏膜炎,口腔潰瘍，化療、造血干細胞移植、干細胞移植、骨髓移植。檢索時限由2015年1月至2020年12月，檢索模式為“檢索詞+自由詞”。

1.2.2檢索平臺 根據“6S”金字塔模型[6]由高到低的順序，檢索的數據平臺如下：①實踐指南、證據總結、專家共識類: 美國臨床腫瘤學會 (ASCO)、BMJ Best Practice、英國社會殘疾和口腔健康 (BSDH)、JBI循證衛(wèi)生保健中心數據庫、癌癥支持療法多國學會(MASCC)、美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、英國國家臨床優(yōu)化研究所(NICE)、美國指南網(NGC)、美國腫瘤護理協會(ONS)、蘇格蘭學院間指南網絡(SIGN)、加拿大安大略注冊護士協會(RANO)、UptoDate、醫(yī)脈通等。②系統評價、Meta分析、隨機對照試驗：中國生物醫(yī)學文獻數據庫(SinoMed)、CINAHL、中國知網、Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、萬方數據庫。

1.2.3文獻的納入及排除標準 納入標準：①研究對象為接受造血干細胞移植的成人；②包含造血干細胞移植后口腔黏膜炎相關的定義、評估、干預的研究；③研究時間為近5年；④文獻類型包括指南、臨床最佳實踐、證據總結、系統評價、Meta分析、隨機對照試驗、專家共識。⑤中文或英文文獻。排除標準：①研究對象在接受造血干細胞移植前已存在口腔黏膜炎的研究；②無法獲得全文的文獻；③文獻類型為計劃書、報告書、草案、重復發(fā)表或已經更新的文獻;④質量等級為C級的原始研究文獻。

1.2.4文獻質量評價

文獻質量評價由2名循證小組成員共同完成，評級結果交叉核對，若存在分歧，由項目指導員裁決。當不同來源的證據結論有沖突時，本研究的納入標準為循證證據優(yōu)先、高質量證據優(yōu)先、最先發(fā)表的權威文獻優(yōu)先的原則[7]。 文獻質量評價標準如下。

1.2.4.1指南 采用英國2017年更新的《臨床指南研究與評價系統》 (AGREE Ⅱ) 進行指南評價[8]。根據各領域百分比情況來判斷等級：A級(6個領域得分均≥60%，可不更改直接推薦)；B級(得分≥30%的領域數≥3個，經過修改后可推薦使用)；C級(得分<30%的領域數≥3個，暫時不推薦)[9]。

1.2.4.2證據總結 證據總結的質量評價追溯證據所依據的原始文獻，根據文獻的類型選擇相應的評價標準進行評價[10]。

1.2.4.3系統評價和Meta分析 使用JBI系統評價工具[11](2017年版)進行評價。此量表共設有11個條目，每個條目包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個評價描述。

1.2.4.4隨機對照試驗 使用JBI隨機對照試驗評價工具[11](2017年版)進行評價。此量表共設有13個條目， 每個條目包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個評價描述。

1.2.4.5專家共識 使用JBI專家共識評價工具[11](2017年版)進行評價。此量表共設有6個條目，每個條目包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個評價描述。

1.2.5證據提取與匯總 2名循證小組成員利用證據評價工具對最終納入的文獻進行證據的提取與匯總，內容為作者、標題、證據類型、證據來源、發(fā)表時間、最佳推薦證據及證據評級等。根據JBI證據分級工具[12](2014年版)對納入的證據級別進行劃分。根據不同的研究設計類型，將證據劃分為：Level 1～5；根據證據質量、利弊關系、患者價值觀和意愿以及是否合理利用資源，將推薦等級劃分為：A級推薦(強推薦)與B級推薦(弱推薦)。

2 結果

2.1文獻檢索結果 本研究共納入15篇文獻，包括1篇指南[13]，1篇證據總結[14]，9篇系統評價[15-23]，1篇Meta分析[24]， 2篇隨機對照試驗[25-26]，1篇專家共識[27]。

2.2文獻的質量評價結果

2.2.1指南 指南[13]在各領域標準化百分比分別是：范圍和目的為100%、相關參與人員為68.75%、開發(fā)嚴謹性為82.14%、指南的清晰性為83.33%、指南的適用性為63.89%、編寫自主性為100%，6個領域數均≥60%，推薦強度為A級。

2.2.2證據總結 本研究納入1篇BMJ證據總結[14]，其中成人造血干細胞移植后口腔黏膜炎證據的來源于1篇系統評價[28]及1篇隨機對照研究[29]。系統評價[28]在條目9“發(fā)表偏倚的可能性是否有被評估？”評價結果為“否”，其余條目評價結果均為“是”。文獻[29]在條目“是否分組采用了分配隱藏？”、“是否對實驗干預者實施了盲法？”、“是否對結果測評者實施了盲法？”上，評價結果為“不清楚”，其余條目評價結果符合雙盲隨機對照試驗評價標準。綜上，BMJ證據總結整體質量較高，予以納入。

2.2.3系統評價及Meta分析 Riley等[15-16]在條目11“是否為今后研究的特定方向提供建議？”，評價結果為“否”，其余條目評價結果均為“是”；Hong等[17-23]在條目9“發(fā)表偏倚的可能性是否被評估？”，評價結果為“否”，其余條目評價結果均為“是”；劉穎等[24]在條目5“文獻質量評價是否采用了合適的評價標準？”，評價結果為“否”，其余條目評價結果均為“是”。以上研究設計完整，偏倚性低，整體質量高。

2.2.4隨機對照試驗 2篇隨機對照試驗[25-26]在隨機分組、基線可比性、對研究對象實施盲法、結局指標測量方式相同、測評方法可信度、資料分析方法恰當、實驗設計適當方面，均評為“是”；在隨訪完整性方面評價結果均為“否”；在結果測評者實施盲法方面均為“不清楚”。在分配隱藏、參與者了解治療、對干預者實施盲法方面，Barga等[25]均為“是”，Tavakoli等[26]均為“不清楚”。在條目“除干預措施外，各組接受相同的措施”方面，Barga等[25]評價為“否”，Tavakoli等[26]評價為“是”。2篇文獻整體質量較高，予以納入。

2.2.5專家共識 專家共識[27]所有條目評價結果均為“是”，文獻整體質量高，予以納入。

2.3證據匯總與描述 從口腔評估、健康教育、預防、治療4個方面總結了13條證據，見表1。

表1 成人接受造血干細胞移植后口腔黏膜炎的護理最佳證據總結

表2 BMJ急性口腔黏膜炎給藥方案

表3 造血干細胞移植口腔黏膜炎光照治療模式

3 討論

3.1口腔評估 患者在接受HSCT治療前、中、后，口腔護理都是幫助預防和減少口腔并發(fā)癥的關鍵。HSCT的口腔護理團隊包括口腔科專業(yè)人員、營養(yǎng)師、護士、醫(yī)生和藥劑師，團隊提供的支持、良好的溝通以及以患者為中心的所有護理計劃對維護患者的口腔健康至關重要。在口腔評估方面，工作人員檢查患者口腔時嚴格遵循無菌原則，首先幫助患者選擇舒適體位，選用合適的口腔評估量表，選擇良好的光源、手套、一次性壓舌板及無菌紗布打開患者口腔，充分檢查患者口腔不同的位置(頰部、唇內側、軟腭、舌底、舌面等)。在接受HSCT治療期間和治療后，鼓勵患者使用評估工具自評口腔，告知移植團隊其口腔經歷的任何變化。顧艷葒[30]將口腔黏膜炎每日自評問卷(Oral Mucositis Daily Questionnaire, OMDQ)進行漢化并獲得良好的信度和效度檢測結果，該問卷條目簡單，患者使用方便，利于患者及醫(yī)護人員早期發(fā)現和識別造血干細胞移植后口腔黏膜炎的癥狀和體征，便于移植團隊盡早采取防護措施，建議研究者進一步檢驗該問卷的應用效果。

3.2口腔健康教育 專家共識[27]指出應向所有患者提供明確的指導，并鼓勵他們保持良好的口腔衛(wèi)生。本證據總結匯總的健康教育內容包括營養(yǎng)、口腔自我護理、水化方面。良好的營養(yǎng)有助于幫助患者對抗感染，保持口腔黏膜完整性，加強黏膜組織修復和避免黏膜炎加重。有些食物會損害口腔黏膜，應避免粗糙和堅硬的食物。辛辣、過咸和酸性的食物可能會刺激黏膜?；颊弑M量每天在飯后和睡前，使用軟毛牙刷(手動或電動)刷牙齒、牙齦和舌頭2～4次，以防止損傷口腔黏膜，牙刷每次使用后必須用水徹底沖洗。如果患者口腔疼痛或不能完全張口，可以使用柔軟的口腔海綿進行清潔。每天用刷子清潔牙間可減少牙菌斑的形成。然而，對于血小板減少或凝血障礙的患者，應謹慎使用牙間清潔劑。每頓飯后，義齒必須沖洗干凈。每天至少2次用清水清潔義齒。使用有效漱口水的目的包括保持口腔衛(wèi)生、預防及治療感染、濕潤口腔或減輕疼痛。指南建議每天至少4次使用溫和漱口水、鹽水或生理鹽水沖洗口腔來保持口腔清潔。每日含漱能有效減少口腔黏膜炎的發(fā)生。氧療和支持性藥物(如抗抑郁藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜劑和阿片類藥物)有可能會導致口腔干燥，為了保持口腔黏膜濕潤，定期啜飲或口腔噴水可能會有所幫助，也可以使用鹽水噴霧劑和漱口水以及唾液替代品。

3.3口腔黏膜炎的預防 結合本研究中納入的文獻，口腔黏膜炎的預防集中在藥物和冷療。關于藥物預防口腔黏膜炎，國外文獻不建議接受造血干細胞移植的患者使用GM-CSF預防口腔黏膜炎[13, 16, 21]， 國內研究表明，GM-CSF漱口液對異基因HSCT患者口腔黏膜炎有顯著的治療效果，可以明顯促進口腔潰瘍的愈合[31]，但國內的研究還需要大樣本、多中心、隨機對照試驗來進一步證實。當患者接受自體造血干細胞移植前的高劑量馬法蘭或聯合全身治療時，建議使用口腔冷凍療法預防口腔黏膜炎，通常在馬法蘭靜脈滴注的前、中、后時間口腔含服冰塊或者冰水。

關于冷療預防口腔黏膜炎，MASCC指南[13]認為冷凍療法導致淺表血管收縮，從而限制了細胞毒性藥物向口腔組織的遞送并減少了對口腔黏膜的損害。暫時沒有相關報道指出口服冷凍療法有嚴重不良反應[17]，但是長時間的口腔冷療，會引起患者寒顫、口麻、頭痛等不適，從而影響患者在造血干細胞移植期間口腔冷療的依從性。關于冷療時長，國外一項RCT證實，2 h的口服冷凍治療與6 h方案一樣有效[32]。另一項RCT也指出，2 h與7 h的口服冷凍療法在預防口腔黏膜炎方面一樣有效[33]。國內對于冷療時長尚缺乏大樣本隨機對照試驗支持,有待進一步研究。

3.4口腔黏膜炎的治療 在接受造血干細胞移植期間，口腔黏膜炎的所有治療計劃都應根據口腔損傷的分級和患者主訴。針對輕度或中度口腔黏膜炎，一旦發(fā)現患者口腔黏膜損傷，增加患者漱口的頻率，保持患者口腔的濕潤與清潔；檢查口腔感染，并適當治療，必要時應復查局部或全身感染情況；評估患者飲食，避免食用引起不適的食物；監(jiān)測患者出現的吞咽問題、營養(yǎng)不良和體重減輕，并向患者提供飲食建議。確保患者接受充分的鎮(zhèn)痛治療，包括局部和全身鎮(zhèn)痛，如撲熱息痛、可待因、嗎啡漱口水和利多卡因等，應向患者提供有可能出現的藥物不良反應的教育。針對重度口腔黏膜炎，除上述評估和措施外，還應根據患者的需要增加鎮(zhèn)痛藥的劑量；增加患者的營養(yǎng)支持；增加患者口腔護理及漱口頻率。BMJ建議接受造血干細胞移植的患者使用階梯止痛法治療口腔黏膜炎導致的急性疼痛，使用嗎啡鎮(zhèn)痛泵治療重度口腔黏膜炎導致的疼痛。

光照療法的作用機制尚未被證實，但光照具有抗炎作用，可以促進口腔組織愈合[20]。一旦選擇了某種光照治療模式，就應該遵循該模式，不應隨意更換參數。鑒于光組織相互作用的復雜性以及對每種光照療法的確切作用和貢獻的不完全了解，互換這些參數可能不會達到已證明的臨床療效，并且可能會影響臨床安全性。

4 小結

本研究通過對近5年國內外成人接受造血干細胞移植后口腔黏膜炎護理的相關證據進行最佳證據匯總，為醫(yī)護人員提供造血干細胞移植后口腔黏膜炎護理循證依據。但本研究納入文獻以英文文獻為主，臨床工作者可結合臨床實際情況選擇性地應用證據。今后的研究可對證據進行調整、完善、補充，以更有效、更安全地防治成人造血干細胞移植后口腔黏膜炎。