白潔，王中良

（河南省焦作市焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院消化內(nèi)科內(nèi)鏡中心，河南 焦作 454150）

肝癌在惡性腫瘤疾病病發(fā)率中占第五位，具有較高的死亡率和復(fù)發(fā)率。早期肝癌又稱為小肝癌，判斷標(biāo)準(zhǔn)為肝細(xì)胞癌單個(gè)癌結(jié)節(jié)的最大直徑低3 cm，且多個(gè)癌結(jié)節(jié)數(shù)目少于兩個(gè)或兩個(gè)[1]。由于小肝癌通常沒有明顯性臨床癥狀，一般通過體檢偶然發(fā)現(xiàn)[2]。臨床治療多以肝移植、射頻消融、手術(shù)切除、立體定向放射等為主，通常小肝癌在治療后具有較高的生存率，但術(shù)后易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，預(yù)后較差，會(huì)影響到術(shù)后整體的治療效果[3]。索拉非尼作為小分子多激酶抑制劑，可以通過抑制靶點(diǎn)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。基于此，本研究主要探究索拉非尼二聯(lián)療法與三聯(lián)療法在治療早期肝癌患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2020 年9 月我院治療的50例早期肝癌患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過肝穿刺活檢符合肝癌病理標(biāo)準(zhǔn)；②符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》[4]診療標(biāo)準(zhǔn)；③入選患者對(duì)研究所用藥物和手術(shù)無禁忌證；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途退出者；②合并其他器官惡性腫瘤病變者；③嚴(yán)重精神疾病和溝通障礙者；④患有嚴(yán)重肝硬化和其他類型肝臟疾病，如自身免疫性肝病和脂肪肝等。對(duì)照組男12 例，女13 例； 年齡39～65 歲，平均年齡（45.34±5.63）歲；病程4 ～12 個(gè)月，平均病程（5.65±1.02）個(gè)月。觀察組男14 例，女11 例； 年齡38～67 歲，平均年齡（45.38±5.61）歲；病程3～14 個(gè)月，平均病程（5.58±1.04）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意，且自愿簽署知情協(xié)議書。

1.2 方法

對(duì)照組給予索拉非尼二聯(lián)療法：口服索拉非尼（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160201）300 mg/ 次，2 次/d， 若 患 者 出現(xiàn)嚴(yán)重性不良癥狀則需將劑量調(diào)整為200 mg；100 mg 奧沙利鉑（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052531，規(guī)格：100 mL），15 mg 吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg），75 mg 的5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL ∶0.25 g），再加以超乳化碘油作栓塞劑。

觀察組給予索拉非尼三聯(lián)療法：藥量劑量方法和對(duì)照組相同，給予吡柔比星15 mg、奧沙利鉑100 mg、5-氟尿嘧啶75 mg。兩組患者均采取肝動(dòng)脈化療栓塞和射頻消融治療，術(shù)前禁水禁食，采取利多卡因局部麻醉，在CT 下明確穿刺位置對(duì)腫瘤部位進(jìn)行穿刺，術(shù)中聯(lián)合鹽酸異丙嗪（國(guó)藥準(zhǔn)字H44022504，廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg ∶2 mL×10 支）進(jìn)行鎮(zhèn)痛，術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，做好后期的隨訪復(fù)查工作。

索拉非尼停藥指標(biāo)：反復(fù)蛋白尿＞2 g/d，高血壓Ⅲ級(jí)以上，消化道出血，手足皮膚反應(yīng)Ⅳ級(jí)以上，腹瀉在Ⅳ級(jí)以上。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組血清指標(biāo)[ 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF），骨橋素（OPN），血管血清內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]、并發(fā)癥發(fā)生情況（腹瀉脫發(fā)、手足綜合征、瘙癢皮疹、腹水、感染、出血）及臨床療效。臨床療效：采取RECLST 實(shí)體瘤療效進(jìn)行評(píng)估，完全緩解（CR）：病灶完全消失，且病灶消失時(shí)間持續(xù)并大于一個(gè)月；部分緩解（PR）：目標(biāo)的病灶沒有完全消失，病灶長(zhǎng)徑直和減少大于等于30%，維持1 個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：病灶長(zhǎng)總和減少小于30%，或者病灶的長(zhǎng)徑綜合增加小于20%；進(jìn)展（PD）：不符合以上標(biāo)準(zhǔn)，病灶總和增加了20%以上；總有效率=（CR+SD+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

選用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組間差異比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間差異比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

治療后，兩組CTGF、OPN、VEGF 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清指標(biāo)比較[（±s），pg/mL]

表1 兩組治療前后血清指標(biāo)比較[（±s），pg/mL]

組別 例數(shù) CTGF OPN VEGF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 25 751.06±31.32 467.31±25.43 151.32±10.32 73.43±7.64 558.23±30.22 224.37±13.32對(duì)照組 25 751.08±31.37 598.36±29.42 151.28±10.29 121.32±9.54 558.28±30.27 404.32±21.43 t 值 0.002 3 16.850 0 0.013 8 19.591 5 0.005 8 31.695 5 P 值 0.998 2 0.000 0 0.989 1 0.000 0 0.995 7 0.000 0

2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

3 討論

3.1 肝癌發(fā)病機(jī)制及索拉非尼治療作用

導(dǎo)致肝癌的誘因較多，其中較為典型的誘因?yàn)榉譃橐韵聨c(diǎn)：①肝硬化：一旦干細(xì)胞受到損傷被瘢痕組織替代，便會(huì)形成肝硬化；②過度酗酒、糖尿病、容易誘發(fā)酒精性肝硬化，增加患病風(fēng)險(xiǎn)[5]；③鐵貯存障礙；④乙型肝炎或者丙型肝炎。當(dāng)受到感染后，便會(huì)誘發(fā)慢性干眼，改善干細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致癌癥，同時(shí)甲型干眼的病毒以及戊型干眼可導(dǎo)致干眼，黃曲霉毒素等。一般家族乙肝遺傳史或慢性肝病人群的發(fā)病概率相比于正常人更高[6]。肝癌作為一種多血管腫瘤疾病，血管生長(zhǎng)為腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的必備條件，通常新生血管為腫瘤轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)提供了：①營(yíng)養(yǎng)與氧氣排泄代謝物[7]；②新生血管基底膜不完整性；③上皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子；④蛋白降解酶，腫瘤血管的生長(zhǎng)需要在多種細(xì)胞因子的共同合作下導(dǎo)致，蛋白降解酶為腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入微循為發(fā)生血行擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移提供了相關(guān)條件[8]。這類細(xì)胞因素和受體相互結(jié)合提高血管的通透性，促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生長(zhǎng)，索拉非尼的作用是通過抑制酪氨酸激酶的受體，達(dá)到抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的效果[9]，其可間接性阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移增殖，在治療肝癌上發(fā)揮著抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞增殖的作用[10]。但結(jié)合肝癌本身的病例特征，患者術(shù)后通常出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移等情況，預(yù)后較差，并發(fā)癥多，導(dǎo)致遠(yuǎn)期的治療效果較不理想，因此需要在治療方案上進(jìn)行改進(jìn)。

3.2 三聯(lián)療法更利于凝血功能、肝功能的恢復(fù)

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組CTGF、OPN、VEGF 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是因?yàn)楦蝿?dòng)脈化療栓塞術(shù)可以阻止患者術(shù)后腫瘤血管再生，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善機(jī)體的血液平衡，和余紫珊等[11]研究結(jié)論類似，再次證明索拉菲尼對(duì)肺癌治療具有良好的抗腫瘤效果。索拉菲尼作為一種新型分子靶向藥物，主要的作用機(jī)制為靶向作用在Ras 通路上Raf 激酶，通過阻斷MARK 的通路達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用，從而抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)。

3.3 三聯(lián)療法能提升臨床療效

本研究中觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示索拉菲尼可以通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖來改善臨床癥狀，且聯(lián)合肝動(dòng)脈化療術(shù)可改善患者的血液平衡，讓機(jī)體中VEGF 受體和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，達(dá)到治療早期肝癌作用。再者索拉菲尼通過抑制VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT 原癌基因在內(nèi)集中酪氨酸激酶受體活性，達(dá)到阻斷腫瘤的新生血管生成，從而抑制了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制了腫瘤的發(fā)展。因MARK 信號(hào)通路作為生物體內(nèi)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，參與了多種病理過程，而索拉菲尼抑制腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡作用主要是通過抑制MARP 的通路活性實(shí)現(xiàn)的[12]。

3.4 三聯(lián)療法能降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

在治療過程中，索拉菲尼沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者表現(xiàn)出較好的耐受性，原因是索拉非尼和常規(guī)化療藥物不同，這類藥物組主要作用是抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并非是細(xì)胞毒性藥物，因此在使用上安全性更好，對(duì)于機(jī)體的耐受性好，毒副作用較低[13]。同時(shí)，索拉菲尼可抑制腫瘤發(fā)展，阻斷腫瘤新生血管生成，進(jìn)而延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用具有較好抗腫瘤療效，尤其在治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌具有更佳的效果。

綜上所述，索拉非尼三聯(lián)治療早期肝癌療效確切，可改善患者機(jī)體的血液平衡，降低術(shù)后并發(fā)癥，具有良好的應(yīng)用有效性及安全性。