徐鑫銘,蔡紀(jì)堂,李靜波,王俊杰,吳紫陸

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450002;2.河南省中醫(yī)院耳鼻喉科,河南 鄭州 450002)

慢性鼻竇炎是指發(fā)生于鼻腔、鼻竇黏膜的炎性疾病[1]，臨床表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕、頭目脹痛、嗅覺減退等，易引起記憶力下降、注意力難以集中等癥狀，對患者的工作、生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。研究表明，慢性鼻竇炎的發(fā)病率高達8%左右[3]，其病因及發(fā)病機制復(fù)雜，是機體內(nèi)外因素相互作用的結(jié)果[4]?，F(xiàn)階段慢性鼻竇炎以糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、黏液溶解促排劑等藥物治療為主，但存在副作用大、長期療效較差等問題[5]。

近年來，中醫(yī)藥在慢性鼻竇炎的治療上取得較好療效。溫陽止涕湯是全國第二批名老中醫(yī)蔡福養(yǎng)教授總結(jié)自身60余年臨床經(jīng)驗，結(jié)合蒼耳子散(出自《濟生方》)和溫肺止流丹(出自《辨證錄》)發(fā)展而來，具有溫陽益氣，開竅排痰之功，前期臨床觀察到其治療慢性鼻竇炎效果頗佳[6]，但尚未進行系統(tǒng)臨床研究。本次研究觀察溫陽止涕湯治療肺氣虛寒型慢性鼻竇炎的臨床療效并探討其可能機制，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2021年5月至8月在河南省中醫(yī)院耳鼻喉科門診就診的肺氣虛寒型慢性鼻竇炎患者160例,采取隨機數(shù)字表法分為治療組、對照組各80例。治療組男44例,女36例;年齡16～74歲,平均年齡(36.2±3.6)歲;病程3.5月至32.8 a,平均病程(20.6±2.1) a;對照組男42例,女38例;年齡15～75歲,平均年齡(36.4±3.8)歲;病程3.8月至36.8 a,平均病程(19.2±1.8) a。2組患者一般資料比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。研究期間,治療組、對照組分別脫落2、4例。本研究通過河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:1205-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)》中慢性鼻竇炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。①主要癥狀:鼻塞,黏性或黏膿性鼻涕。②次要癥狀:頭面部脹痛,嗅覺減退或喪失。③鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)來源于中鼻道、嗅裂的黏膿性分泌物。④病程超過12周。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中醫(yī)藥出版社“十三五”教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》“鼻淵”肺氣虛寒型辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]。①主癥:鼻塞、黏白涕、嗅覺減退。②次癥:頭昏頭脹、氣短乏力、面色蒼白、自汗畏風(fēng)。③舌脈：舌質(zhì)淡,苔薄白,脈緩弱。④體征:鼻腔黏膜淡紅腫脹,中鼻甲肥大或息肉樣變,中鼻道可見黏性分泌物。符合2項主癥2項次癥結(jié)合舌脈、體征即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡15～75歲;③入組前15 d未使用慢性鼻竇炎治療藥物;④自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;②妊娠及哺乳期患者;③研究期間使用其他治療慢性鼻竇炎藥物者;④合并嚴(yán)重鼻中隔偏曲、鼻息肉或鼻部腫瘤者;⑤合并嚴(yán)重心腦血管疾病、腫瘤、精神心理障礙者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差;②中途退出;③數(shù)據(jù)收集不全;④失訪。

2 方法

2.1 治療方法

對照組:桉檸蒎腸溶軟膠囊(北京九和藥業(yè)有限公司,批號:600133,每粒0.3 g)口服,每次1粒,每日2次;糠酸莫米松鼻噴霧劑(浙江仙琚制藥股份有限公司,批號:200062,每噴50 μg)噴鼻,每次2噴,每日1次。

治療組:溫陽止涕湯局部透藥。組成:桂枝12 g,巴戟天12 g,炮附子6 g,干姜6 g,人參10 g,桔梗10 g,蒼耳子9 g,冰片9 g,白芷9 g,細辛3 g,辛夷9 g,甘草6 g,由河南省中醫(yī)院藥房熬制成100 mL，過濾、殺菌、浸泡棉片。使用浸泡過藥液的棉片對鼻腔進行局部填塞15～20 min后將棉片取出,每日1次。用藥同時在護士引導(dǎo)下利用胸腔共振發(fā)“轟”“嘛”“嗡”3個音節(jié),每次10 min,共做30 min。

2組療程均為28 d。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 臨床療效觀察 治療前后參照《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)》[2]評估2組患者臨床療效。完全控制:治療后鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面目脹痛、嗅覺減退或喪失等癥狀完全消失。部分控制:治療后癥狀未完全衰退。無效:治療后癥狀無明顯改善。

2.2.2 視覺模擬量表(Visual analogue scale,VAS)評分[8]治療前后使用VAS量表觀察并記錄患者對病情嚴(yán)重程度進行的主觀評價,輕度:0～3分;中度:4～7分;重度:8～10分。

2.2.3 中醫(yī)證候評分 治療前后根據(jù)《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》肺氣虛寒型辨證要點[7]：鼻塞、黏白涕、嗅覺減退、氣短乏力、自汗畏風(fēng)癥狀評分,分值按無、輕、中、重分別記為0、1、2、3分,評分越高,癥狀越嚴(yán)重。

2.2.4 鼻竇CT Lund-Mackay評分[9]治療前后觀察并記錄患者鼻竇CT Lund-Mackay評分:分左右兩側(cè),每側(cè)上頜竇、額竇、蝶竇、前組篩竇、后組篩竇根據(jù)其有無渾濁記0～2分,每側(cè)竇口鼻道復(fù)合體根據(jù)其有無阻塞記0～2分,共0～24分，評分越高，癥狀越明顯。

2.2.5 糖精試驗 治療前后觀察并記錄2組患者鼻黏液纖毛清除速度、清除率。取端坐位,鼻鏡下清除鼻腔分泌物,于鼻甲內(nèi)側(cè)黏膜表面放置直徑0.5～1.0 mm糖精顆粒,囑患者以2次·min-1速度吞咽,記錄放置糖精顆粒至感覺到甜味的時間(即糖精時間),使用長卷棉簽插至鼻咽后壁,測量糖精放置點到咽后壁的距離。鼻黏液纖毛清除速度=糖精放置點到咽后壁的距離/糖精時間；鼻黏液纖毛清除率=成人正常糖精時間(10 min)/患者實際糖精時間×100%。

2.2.6 ELISA法檢測血清炎性因子及免疫調(diào)節(jié)因子水平 治療前后抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL,室溫靜置1 h,轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1、離心半徑8 cm、離心20 min,留取上層血清,置入-80 ℃冰箱待檢。采用ELISA法檢測血清白細胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)(上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號:FT-P31338R)、白細胞介素-33(Interleukin-33,IL-33)(上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號:FT-P31365R)、白細胞介素-37(Interleukin-37,IL-37)(上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號:FT-P31368R)、可溶性T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域1(Soluble T cells immunoglobulin and mucin domain 1,sTim1)(上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號:FT-P31218R)、可溶性T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3(Soluble T cells immunoglobulin and mucin domain 3,sTim3)(上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號:FT-P31228R)、可溶性T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域4(Soluble T cells immunoglobulin and mucin domain 4,sTim4)(上海創(chuàng)祥生物科技有限公司,貨號:CX0596)水平。具體步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作,檢測儀器為美國Thermo酶標(biāo)儀,型號:Varioskan。

2.2.7 不良反應(yīng)觀察 觀察并記錄2組患者研究期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括鼻出血、鼻潰瘍、腹瀉及皮疹。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者臨床療效比較

結(jié)果見表1。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of the clinical efficacy between the 2 groups

3.2 2組患者治療前后VAS評分比較

結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后VAS評分比較Table 2 Comparison of the VAS scores before and after treatment between the 2 groups

3.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome scores before and after treatment between the 2 groups

3.4 2組患者治療前后鼻竇CT Lund-Mackay評分比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后Lund-Mackay評分比較Table 4 Comparison of the Lund-Mackay scores before and after treatment between the 2 groups

3.5 2組患者治療前后糖精試驗結(jié)果比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前后糖精試驗結(jié)果比較Table 5 Comparison of saccharin test results before and after treatment between the 2 groups

3.6 2組患者治療前后血清炎性因子水平的比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較Table 6 Comparison of the serum inflammatory factor levels before and after treatment between the 2 groups

3.7 2組患者治療前后血清免疫調(diào)節(jié)因子水平比較

結(jié)果見表7。

表7 2組患者治療前后血清免疫調(diào)節(jié)因子水平比較Table 7 Comparison of the serum immunomodulators before and after treatment between the 2 groups

3.8 2組患者不良反應(yīng)比較

治療期間,2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

4 討論

慢性鼻竇炎是發(fā)生于鼻腔及鼻竇的慢性炎性疾病，其病因復(fù)雜，多與鼻腔解剖結(jié)構(gòu)異常、感染、纖毛運動障礙、變應(yīng)原刺激、免疫信號通路失衡等有關(guān)[10]，纖毛運動障礙可導(dǎo)致纖毛清除功能減弱或消失，引發(fā)鼻竇內(nèi)大量病原微生物堆積、繁殖，從而引起鼻竇炎。目前，慢性鼻竇炎主要采用藥物治療、手術(shù)治療及物理療法。西藥治療副作用大，且存在短期內(nèi)有效但在長期療效方面欠佳等問題。激素是慢性鼻竇炎一線藥物，糠酸莫米松鼻噴霧劑是其常用外用藥物，可一定程度抑制鼻黏膜炎癥，但長期使用可能引起鼻部瘙癢、潰瘍、出血等現(xiàn)象。桉檸蒎腸溶軟膠囊為黏液溶解促排劑，可改善黏膜表面的纖毛運動功能，增加黏液移動速度，加快痰液排出，但其只能作為輔助治療藥物，且長期使用可導(dǎo)致胃腸道不適。慢性鼻竇炎歸屬于中醫(yī)學(xué)“鼻淵”范疇[11]。鼻竇炎有實證、虛證之分，蔡福養(yǎng)教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，認(rèn)為慢性鼻竇炎多屬于虛證，久病體弱或病后失養(yǎng)致肺氣虛寒、肺衛(wèi)不固，易為邪犯，且鼻為肺之竅，肺失宣降，氣機停滯，濕聚為涕，易留滯鼻竅而為病，故臨床上肺氣虛寒為慢性鼻竇炎較常見的類型，治以溫肺止涕，使氣機調(diào)暢、陰陽平衡，方用蔡福養(yǎng)教授經(jīng)驗方溫陽止涕湯。方中桂枝、巴戟天為君，溫通經(jīng)脈，助陽化氣，使陽氣得復(fù)則氣機得宣，氣機宣暢則水液代謝得復(fù)；人參補益肺脾之氣，促進肺氣宣降功能的恢復(fù)，干姜、炮附子溫中散寒，溫肺化飲，推動水液運行，促進涕液排出，桔梗宣肺排痰利咽，共為臣藥；冰片、蒼耳子、細辛、辛夷、白芷為佐藥，開竅排痰，促進涕液排出；甘草調(diào)和諸藥。全方共奏溫陽益氣排涕之功。溫陽止涕湯局部用藥可使藥物直接作用于鼻腔黏膜，促進纖毛擺動，推動涕液排出，配合蔡福養(yǎng)教授自創(chuàng)的導(dǎo)引吐納方法，通過胸腔共振，增強肺的宣降功能，促進氣機運動，加速排涕。本研究發(fā)現(xiàn)溫陽止涕湯配合導(dǎo)引吐納能顯著提高肺氣虛寒型慢性鼻竇炎患者鼻黏膜纖毛清除速度及清除率。炎性因子及免疫調(diào)節(jié)因子失衡與慢性鼻竇炎的發(fā)生密切相關(guān)[12-13]。Tim1、Tim3、Tim4是T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域(T cells immunoglobulin and mucin domains，Tims)家族的成員。Tim3通過作用于多種細胞類型來調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)[14-15]，可有效調(diào)節(jié)T細胞凋亡以及免疫耐受過程，Tim3表達的失衡可能導(dǎo)致過度或被抑制的炎癥反應(yīng)[16-17]。Tim1在B細胞群表面表達，參與炎癥過程，拮抗Tim1表達可降低機體炎癥反應(yīng)[18]。Tim4作為Tim1的內(nèi)源性配體，主要在抗原遞呈細胞上表達，Tim4/Tim1相互作用可影響炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[19-20]。sTims是Tims在血清中存在的可溶性分子形式[21]。IL-17作為促炎細胞因子，能夠誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生，促進炎癥因子分泌，加重炎癥反應(yīng)，在慢性鼻竇炎的發(fā)病中具有重要作用[22-23]。IL-33具有多種免疫效應(yīng)，與感染性疾病的非特異性免疫反應(yīng)有關(guān)[24]，越來越多的研究表明，IL-33在自身免疫和炎癥疾病中發(fā)揮至關(guān)重要作用[25]。IL-37是重要的抗炎細胞因子，對炎癥反應(yīng)起負向調(diào)節(jié)作用[26]，其廣泛作用于全身多種炎性介質(zhì)，在慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病中作用明顯[27]。本研究表明治療后治療組患者血清sTim1、sTim3、sTim4、IL-17、IL-33顯著降低，IL-37明顯升高，提示溫陽止涕湯具有抑制炎性因子分泌、調(diào)節(jié)機體免疫，改善機體內(nèi)環(huán)境的作用。

綜上，溫陽止涕湯可有效降低肺氣虛寒型慢性鼻竇炎患者血清炎性因子IL-17、IL-33和免疫調(diào)節(jié)因子sTim1、sTim3、sTim4的水平，提高血清IL-37水平，改善患者臨床癥狀，療效顯著，且安全性高。不足之處在于研究方法局限，缺少遠期療效觀察，今后的研究中將完善隨訪，觀察長期療效及復(fù)發(fā)情況，進一步明確其作用機制。