何金波,毛崢嶸,宋鵬陽

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

重癥肺炎是由多種病原體所致的肺實質(zhì)嚴重感染性病變,除常見呼吸系統(tǒng)癥狀外,常伴有呼吸衰竭和(或)其他臟器受累的表現(xiàn),是ICU最常見的急危重癥之一，一項研究表明重癥肺炎ICU住院患者死亡率約為58%[1]。危重癥患者急性胃腸損傷(Acute gastrointestinal injury,AGI)是指危重癥患者由于急性疾病引起的胃腸功能障礙,臨床表現(xiàn)為腹脹便秘、返流嘔吐、胃殘留量增多、喂養(yǎng)不耐受以及腸黏膜功能損害等[2]。重癥肺炎患者由于機體缺氧、休克以及鎮(zhèn)靜劑、肌松劑使用常導致AGI等并發(fā)癥產(chǎn)生。AGI造成機體出現(xiàn)營養(yǎng)不良,高腹腔壓力傳遞胸腔導致的通氣異常,免疫力低下,腸道菌群紊亂,腸黏膜缺血缺氧屏障受損,內(nèi)毒素移位等誘發(fā)膿毒癥甚至多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS),進一步加重肺部感染,增加病死率。目前臨床上多采用西藥促進胃腸動力、滲透性瀉藥、腸外營養(yǎng)支持等對癥治療,但療效甚微。近年來,中醫(yī)藥在AGI患者治療中得到越來越廣泛的應用[3-5]?；诜闻c大腸相表里、肺腸同治理論,本研究采用加味宣白承氣湯鼻飼治療重癥肺炎合并AGI患者,取得了較好的療效,現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用前瞻性隨機對照研究方法,選擇2019年1月至2021年6月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科76例重癥肺炎合并AGI住院患者,隨機分成治療組和對照組各38例。2組患者性別、年齡、APACHE Ⅱ[6]評分、合并疾病及AGI分級[2]比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),具有可比性(表1)。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫理批號:2019HL-011)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of general baseline data between the two groups n=38)

1.2 診斷標準

1.2.1 肺炎診斷標準 參考《實用內(nèi)科學》第14版中肺炎診斷標準[7]:①新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰,或原有呼吸道疾病癥狀加重,出現(xiàn)膿性痰,伴或不伴胸痛;②發(fā)熱;③肺實變體征和(或)濕性啰音;④WBC>10×109L-1或<4×109L-1,伴或不伴核左移;⑤胸部CT或X線檢查示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變,伴或不伴胸腔積液。滿足以上①～④項中任何一項加第⑤項,并排除肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、肺血管炎等,可診斷為肺炎。

1.2.2 重癥肺炎診斷標準 參考2007年美國胸科協(xié)會和美國感染病學會制訂的《社區(qū)獲得性肺炎治療指南》中重癥肺炎診斷標準[8],除滿足肺炎診斷標準外尚需符合下列標準,主要標準:①需要進行有創(chuàng)機械通氣;②需要應用升壓藥物的膿毒性休克。次要標準:①呼吸頻率>30次·min-1;②氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<250;③多肺葉受累;④意識障礙;⑤尿毒癥(BUN>20 mg·dL-1);⑥白細胞減少癥(WBC<4×109L-1);⑦血小板減少癥(PLT<100×109L-1);⑧體溫降低(中心體溫<36 ℃);⑨低血壓需要液體復蘇。符合1條主要標準,或至少3項次要標準可診斷為重癥。

1.2.3 AGI診斷標準 參考2012年歐洲危重病醫(yī)學會制定的AGI診斷標準[2]：①AGIⅠ級:存在胃腸道功能障礙和衰竭的風險。定義為有明確病因,胃腸道功能部分輕度受損,表現(xiàn)為間斷或少量胃潴留,腸鳴音減弱或消失,腹脹,無大便,腸內(nèi)營養(yǎng)最低達標[標準體質(zhì)量達到每日20 kcal·kg-1目標(1 kcal=4.186 kJ)]。②AGI Ⅱ級:胃腸功能障礙。定義為腸道不具備完整的消化和吸收功能,無法滿足機體對營養(yǎng)物質(zhì)和水的需求。臨床表現(xiàn)為胃輕癱伴大量胃潴留或返流,下消化道麻痹、腹瀉,胃內(nèi)容物或糞便潛血陽性,存在喂養(yǎng)不耐受(腸內(nèi)營養(yǎng)72 h未達到標準體質(zhì)量每日20 kcal·kg-1目標),腹腔內(nèi)高壓(Intraabdominal hypertension,IAH) Ⅰ級[腹腔壓力(Intraabdominal pressure,IAP)為12～15 mmHg]。③AGI Ⅲ級:胃腸功能衰竭。定義為給予干預處理(使用紅霉素或放置幽門后管等)后,胃腸功能仍不能恢復,整體狀況沒有改善,對腸內(nèi)營養(yǎng)持續(xù)不耐受,導致MODS持續(xù)存在或惡化。臨床表現(xiàn)為治療后腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受,持續(xù)大量胃潴留,麻痹性腸梗阻、腸管擴張出現(xiàn)或加重,IAH進展至Ⅱ級(IAP為15～20 mmHg)、腹腔灌注壓(Abdominal perfusion pressure,APP)下降[APP<60 mmHg,APP=平均動脈壓(Mean arterial pressure,MAP)-IAP]。④AGI Ⅳ級:胃腸功能衰竭伴有遠隔器官功能障礙，定義為AGI逐步進展,MODS和休克進行性惡化,隨時有生命危險。患者一般狀況急劇惡化,伴遠隔器官功能障礙,臨床表現(xiàn)為腸道缺血壞死、可導致失血性休克的胃腸道出血、Ogilvies綜合征、需要積極減壓的腹腔間隔室綜合征(Abdominal compartment syndrome,ACS),保守治療無效,需要急診剖腹手術或其他急救處理(如結腸鏡減壓)。

1.3 納入標準

①符合重癥肺炎診斷且為AGIⅠ～Ⅲ級;②能鼻飼或口服中藥者;③年齡在18～85歲者;④同意并能接受治療、觀察和各項檢查,簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

①妊娠、哺乳期婦女;②合并有消化系統(tǒng)嚴重疾病,如消化道出血、消化道潰瘍、消化道穿孔、炎癥性腸病、消化道腫瘤、腹部嚴重外傷等;③存在腹瀉癥狀者;④試驗前2周內(nèi)接受同類藥品治療者;⑤對本試驗藥物有過敏史者。

2 方法

2.1 隨機方法

采用整群區(qū)組隨機,區(qū)組長度為4,借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)PROCPLAN過程語句,給定種子數(shù),共計76例受試者,按照治療組和對照組比例為1∶1的隨機安排,制成隨機分配卡片,用不透光信封密封,信封上編上號碼,信封編號與內(nèi)含序號相同,隨機分配卡由專人保管。并將受試者按事先確定的隨機數(shù)分配到治療組及對照組。

2.2 治療方法

對照組:采用西醫(yī)常規(guī)治療。積極治療原發(fā)病和合并疾病,包括呼吸支持、抗感染、霧化吸入、排痰、適量腸外營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡等。AGI治療參考2012年歐洲危重病醫(yī)學會制定的AGI治療建議[2],AGIⅠ級治療建議:通常情況下,除靜脈給予足量液體外,不需給予針對胃腸道癥狀的特殊干預措施;推薦損傷后24～48 h盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng);盡可能減少使用損傷胃腸動力的藥物,如兒茶酚胺類藥物、阿片類藥物。AGI Ⅱ級治療建議:監(jiān)測和處理IAH;使用胃腸動力藥(枸櫞酸莫沙必利口服溶液)恢復胃腸道功能;開始或維持腸內(nèi)營養(yǎng)時,如果發(fā)生大量胃潴留或返流,或出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受時,可嘗試給予少量的腸內(nèi)營養(yǎng);胃輕癱患者,當促動力藥無效時,考慮給予幽門后營養(yǎng)。AGI Ⅲ級治療建議:監(jiān)測和處理IAH;治療上應盡早停用導致胃腸道麻痹的藥物;需常規(guī)嘗試性給予少量的腸內(nèi)營養(yǎng)。

治療組:在對照組治療基礎上加用加味宣白承氣湯。加味宣白承氣湯處方:生石膏15 g,生麻黃6 g,杏仁15 g,瓜蔞皮15 g,生大黃20 g,枳實20 g,厚樸15 g。每日1 劑。中藥飲片統(tǒng)一由河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供,每劑藥煎成400 mL,分為2袋,早晚各1袋,加溫后鼻飼給藥。

2組療程均為7 d。

2.3 觀察指標及方法

2.3.1 療效觀察

(1)臨床療效評價。于治療前和治療7 d評估胃腸功能障礙變化情況,具體參照2012歐洲危重病醫(yī)學會關于AGI的分級標準[2]判定。胃腸功能正常定位為0級,顯效:AGI評級下調(diào)2個或以上級別;有效:AGI評級下調(diào)1個級別;無效:AGI評級維持在原級或升級。

(2)胃腸功能衰竭(Gastrointestinal failure，GIF)評分。治療前、治療3 d、治療7 d按照Reintam等[9]制定的評分方法進行GIF評分。

(3)腸內(nèi)營養(yǎng)日喂養(yǎng)量、IAP。治療前、治療3 d、治療7 d記錄腸內(nèi)營養(yǎng)日喂養(yǎng)量;治療前、治療3 d和治療7 d采用間接測量法[10]記錄IAP,每6 h監(jiān)測1次,取其平均值為當日IAP。

(4)記錄入組后患者住院期間機械通氣時間、ICU住院時間及28 d病死率。

2.3.2 實驗室指標 治療前、治療3 d、治療7 d清晨抽取肘靜脈血5 mL于肝素鈉管中，3 000 r·min-1離心10 min，取上清液置于EP管中,-70 ℃冰箱保存。采用ELISA法檢測患者胃腸激素指標胃動素(Motilin,MTL)水平、胃腸黏膜屏障功能指標二胺氧化酶(Diamine oxidase,DAO)活性。MTL試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供(貨號:20180907A),DAO試劑盒由德國羅氏公司提供(貨號:CN-20180617/180521),檢測儀器為匯松-M580型酶標儀,具體步驟嚴格按試劑盒說明書操作。

2.4 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 2組患者臨床療效比較

結果見表2。

表2 2組患者臨床療效比較(n=38)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups (n=38)

3.2 2組患者治療前后胃腸功能指標變化比較

結果見表3。

表3 2組患者治療前后胃腸功能指標變化比較Table 3 Comparison of gastrointestinal function indexes between the two groups before and after

3.3 2組患者治療前后血清MTL、DAO水平比較

結果見表4。

表4 2組患者治療前后血清MTL、DAO水平比較Table 4 Comparison of serum MTL and DAO between the two groups before and after treatment

3.4 2組患者機械通氣時間、ICU住院時間及28 d病死率比較

結果見表5。

表5 2組患者機械通氣時間、ICU住院時間及28 d病死率比較Table 5 Comparison of mechanical ventilation time, ICU stay time and 28-d mortality between the two groups

4 討論

AGI的發(fā)生是重癥肺炎患者預后不良的重要危險因素[11]。重癥肺炎患者由于嚴重缺氧、休克導致機體全身血液重新分布，使腸黏膜缺血缺氧導致胃腸功能障礙。此外，重癥肺炎常使用鎮(zhèn)靜劑、肌松劑，進一步導致AGI等的產(chǎn)生。AGI可出現(xiàn)腸黏膜屏障破壞、細菌內(nèi)毒素移位，誘發(fā)膿毒癥，甚至多器官功能障礙，加重患者的病情。因此,盡早恢復患者的胃腸功能對重癥肺炎合并AGI的治療和預后至關重要。

AGI屬中醫(yī)學“痞滿”“嘔吐”“腹脹”“便秘”等范疇?！栋Y因脈治》云:“肺氣不清,下遺大腸,則腹乃脹?！盵12]重癥肺炎合并AGI以腸腑不通為主要癥狀,病位雖在胃腸,但與肺臟宣降失常有關?！稖夭l辨》中焦篇第17條:“陽明溫病,下之不通,其證有五……喘促不寧,痰涎壅滯,右寸實大,肺氣不降者,宣白承氣湯主之”[13]。宣白承氣湯清肺定喘，瀉熱通便，主治陽明溫病，兼肺氣不降，為肺腸合治之方。筆者在宣白承氣湯基礎上加麻黃增強宣肺平喘之功，以防邪熱內(nèi)閉；加枳實、厚樸以增強行氣通便之效，易名加味宣白承氣湯。方中生石膏清肺胃之熱，大黃攻下腑實、瀉熱通便，共為君藥。杏仁、瓜蔞皮化痰定喘、宣降肺氣，共為臣藥。麻黃宣肺平喘，與石膏相配既能宣肺，又能瀉熱，以防邪熱內(nèi)閉；枳實、厚樸與大黃合小承氣之意，加強行氣通便之功，輕下熱結、除滿消痞，為佐使藥。全方宣肺平喘、瀉下通腑，肺腸合治，使肺降腑通。本研究結果顯示加味宣白承氣湯能顯著改善患者AGI分級，降低患者腹腔壓力，增加腸內(nèi)營養(yǎng)日喂養(yǎng)量，提示加味宣白承氣湯能有效改善重癥肺炎合并AGI患者的胃腸功能。

胃腸激素在胃腸道動力學和消化系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)中起到關鍵作用,且與胃腸道功能紊亂發(fā)生密切相關[14]。MTL為興奮性胃腸激素,能調(diào)控消化間期肌電復合波周期性活動,保持胃和小腸正常蠕動[15]。本研究顯示治療后治療組MTL水平顯著高于對照組，提示加味宣白承氣湯可調(diào)節(jié)胃動素，促進胃腸蠕動，改善胃腸功能。腸黏膜屏障維持著腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對阻止細菌及毒素移位，維持人體免疫功能正常起到積極作用。DAO是腸黏膜上層絨毛細胞胞質(zhì)中有高度活性的細胞內(nèi)酶，小腸黏膜損傷時，DAO進入腸細胞間隙淋巴管和血管，血清DAO水平升高是反映腸黏膜屏障完整性破壞的敏感指標[16]。本研究顯示治療組治療后患者血清DAO與對照組比較無明顯差異，推測可能由于AGI進展期，腸道缺血明顯，腸黏膜屏障損傷嚴重，由于本研究觀察時間較短，加味宣白承氣湯對腸黏膜屏障的修復作用尚未充分發(fā)揮。

本研究顯示加味宣白承氣湯能顯著降低重癥肺炎合并AGI患者的機械通氣時間、ICU住院天數(shù)，其可能機制為：①加味宣白承氣湯中的君藥大黃通過通腑瀉下促進胃腸蠕動,增強腸黏膜的保護作用[17-18],進而改善胃腸功能，使患者能進行早期腸內(nèi)營養(yǎng)，改善機體營養(yǎng)狀況；②降低腹腔壓力進而減低高胸腔壓力所致的通氣異常，改善缺氧，使患者盡早撤機，減少呼吸機相關肺炎的發(fā)生；③重癥肺炎合并AGI患者嚴重缺氧造成的腸缺血再灌注損傷是引起腸道屏障功能下降的主要因素，中藥瀉下通腑通過減輕腸道負荷，加速腸道排空，減少炎癥介質(zhì)分泌，提高其免疫屏障和化學屏障功能，減少細菌內(nèi)毒素移位，阻斷病情向MODS方向發(fā)展。

綜上所述，加味宣白承氣湯能有效增加重癥肺炎合并AGI患者血清MTL水平，改善胃腸功能，縮短機械通氣時間及ICU住院時間，促進患者康復。然而，由于本研究觀察周期較短，單中心且納入患者多為老年人，可能使臨床研究結果出現(xiàn)偏倚，今后將進行多中心更大樣本量的研究，同時進行更進一步的作用機制研究。