宋 華，李景波

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，其發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)，而黃斑水腫(macular edema, ME)多繼發(fā)于RVO和DR，是造成患者視力下降最重要的因素[1]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)RVO患者患眼ME的嚴(yán)重程度與視網(wǎng)膜局部缺血引起的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)濃度顯著升高有關(guān)[2]。歐盟委員會(huì)于2011-06批準(zhǔn)將雷珠單抗用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫(RVO-ME)的治療中，美國(guó)FDA也于2012-08批準(zhǔn)其可用于糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)的治療[3]。雷珠單抗能有效抑制血管的異常生長(zhǎng)和滲漏，減輕ME，而且不良反應(yīng)少，因此雷珠單抗已經(jīng)成為治療ME的一線治療方法[4]。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，雷珠單抗等抗VEGF藥物治療RVO-ME需要多次重復(fù)應(yīng)用，治療花費(fèi)相對(duì)較高，而且有一部分患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)的恢復(fù)效果并不理想[5]。因此，明確雷珠單抗治療RVO-ME視力恢復(fù)的影響因素對(duì)于采取針對(duì)性的措施以提高患者治療后患眼視功能改善有重要意義[6]。本研究旨在觀察玻璃體腔注射雷珠單抗治療RVO-ME的效果，并進(jìn)一步應(yīng)用Logistic回歸分析篩選影響患者視力恢復(fù)的因素，以最大限度提高患者治療后的視力恢復(fù)效果?，F(xiàn)將具體結(jié)果報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性研究。選取2018-01/2019-06在我院眼科門(mén)診接受治療的RVO-ME患者106例106眼進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確的RVO病史；(2)依據(jù)眼底檢查、眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)檢查確診存在明顯的ME病變；(3)入組前均未接受過(guò)玻璃體腔注射治療；(4)無(wú)青光眼家族史；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他致病因素引起的ME；(2)對(duì)雷珠單抗藥物過(guò)敏者；(3)未按要求接受治療及隨訪者。所有患者均自愿接受治療，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

由兩位眼底病專(zhuān)科醫(yī)師共同完成FFA和OCT圖像分析：FFA分析黃斑中心凹周?chē)? 000μm直徑范圍內(nèi)毛細(xì)血管的灌注情況，治療后行FFA檢查顯示黃斑區(qū)熒光滲漏消失或治療前明顯減輕為ME消退；OCT對(duì)黃斑中心凹區(qū)的神經(jīng)纖維層、內(nèi)核層、內(nèi)叢狀層、外核層、外叢狀層、橢圓體帶、外界膜等形態(tài)和完整性進(jìn)行定性評(píng)估；應(yīng)用Spectralis和OCT自帶軟件對(duì)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)和中心視網(wǎng)膜容積(central retinal volume, CRV)進(jìn)行半自動(dòng)測(cè)量。與前次復(fù)診比較，患者主訴視力下降、OCT檢查結(jié)果顯示CRT增加>100μm者給予重復(fù)玻璃體腔注射雷珠單抗治療，藥物劑量與首次治療劑量相同[5]。

2結(jié)果

2.1治療前患者一般資料情況本研究共納入RVO-ME患者106例106眼，其中男49例49眼，女57例57眼；年齡33～76(平均55.83±6.90)歲；病程1～12(平均4.72±1.04)mo，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)46例46眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)60例60眼。

2.2治療前后BCVA和CRT及眼壓比較治療前后BCVA和CRT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.511、27.674、21.180、23.220;P=0.001、0.003、0.002、0.005)。治療后不同時(shí)間點(diǎn)患眼CRT較治療前均明顯減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.210、15.195、17.367;P=0.001、0.002、0.006)。治療前后眼壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 治療前后BCVA和CRT及眼壓比較

2.3治療后并發(fā)癥發(fā)生情況所有患者在治療和隨訪期間均未發(fā)生眼內(nèi)炎、眼壓升高、晶狀體混濁、視網(wǎng)膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥，有7眼(6.6%)在治療后出現(xiàn)注射局部球結(jié)膜下出血，給予0.25g/L鹽酸羥甲唑啉滴眼液滴眼，1～2wk后出血吸收。

2.4影響視力恢復(fù)的單因素分析隨訪期末BCVA與基線時(shí)BCVA差值為最終視力恢復(fù)情況。根據(jù)患眼最終視力恢復(fù)情況將所有患者分為視力恢復(fù)良好組(視力提高≥2行)75例75眼和不良組(視力提高<2 行或視力下降)31例31眼[5]。兩組患者治療前BCVA、有無(wú)黃斑灌注、初始CRT、初始CRV、治療1mo后BCVA較治療前增加≥4行及神經(jīng)纖維層、內(nèi)核層、內(nèi)叢狀層、橢圓體帶、外界膜是否完整比較差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 影響視力恢復(fù)的單因素分析

2.5影響視力恢復(fù)因素的Logistic回歸分析將上述影響視力恢復(fù)的單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，將視力恢復(fù)效果作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療前黃斑中心凹區(qū)毛細(xì)血管無(wú)灌注、黃斑中心凹區(qū)外界膜不完整、內(nèi)叢狀層結(jié)構(gòu)不完整是影響視力恢復(fù)的因素，見(jiàn)表3。

表3 影響視力恢復(fù)因素的Logistic回歸分析

3討論

ME是導(dǎo)致RVO患者視力降低最主要的原因，目前唯一被認(rèn)可的能減輕RVO-ME患者視力下降的治療方式為氬激光視網(wǎng)膜光凝治療，但治療效果仍不令人滿意[7-8]。研究指出，RVO患者出現(xiàn)ME的概率與VEGF濃度相關(guān)[9]。在RVO-ME的發(fā)生中，視網(wǎng)膜腫脹、充血會(huì)加速視網(wǎng)膜水腫、出血和無(wú)灌注區(qū)形成，引起視網(wǎng)膜病變部位大量釋放VEGF，導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，血-視網(wǎng)膜屏障損傷，最終引起ME。雷珠單抗屬于抗VEGF藥物，能特異性地與VEGF-A活性異構(gòu)體結(jié)合抑制VEGF表達(dá)的作用。研究指出，玻璃體腔注射雷珠單抗能顯著降低VEGF水平，對(duì)眼部新生血管形成產(chǎn)生抑制作用，使血管通透性降低，進(jìn)而減少血管滲漏，有效治療ME[3]。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，玻璃體腔注射雷珠單抗可作為RVO-ME的初始治療方式，其能迅速且長(zhǎng)效抑制VEGF-A活性，促進(jìn)血-視網(wǎng)膜屏障恢復(fù)，降低黃斑厚度[10-11]。本研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，106例RVO-ME患者經(jīng)玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，患眼BCVA較治療前有明顯改善，而且治療后1d即可見(jiàn)效果，治療后1mo BCVA達(dá)到最佳水平，同時(shí)治療后1wk開(kāi)始CRT開(kāi)始明顯減小，與治療前相比有顯著差異。此外雷珠單抗治療后不良反應(yīng)少且程度輕，這與以往研究結(jié)論一致。

視網(wǎng)膜血管供應(yīng)視網(wǎng)膜內(nèi)層血流灌注，因此其完整與否直接影響到視網(wǎng)膜功能的正常與否。研究顯示，采用抗VEGF治療的BRVO和CRVO繼發(fā)ME的治療后遠(yuǎn)期視力與后極部視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)域面積呈明顯負(fù)相關(guān)[12]。還有研究指出，抗VEGF治療的BRVO繼發(fā)ME患者視力水平與黃斑缺血的檢出率有關(guān)，這說(shuō)明初始黃斑缺血與RVO-ME抗VEGF治療后視力水平的不良預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用[13]。此外，光感受細(xì)胞的外核層的完整性能夠一定程度上反應(yīng)出光感受器細(xì)胞胞體的完整性，但相比較而言，外界膜、橢圓體帶的損傷在RVO-ME的自然病理過(guò)程中發(fā)生較早，外核層損傷發(fā)生較晚，因此外界膜和橢圓體的改變與視力恢復(fù)效果的相關(guān)性可能也更高[14]。多項(xiàng)研究均指出，橢圓體帶破壞與治療后視力預(yù)后不佳密切相關(guān)[12,15]。

本研究將106例患者根據(jù)治療后視力恢復(fù)情況進(jìn)行分組，比較視力恢復(fù)良好組和不良組基線資料，應(yīng)用Logistic回歸分析對(duì)影響視力恢復(fù)的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，視力恢復(fù)良好組與不良組的治療前BCVA、有無(wú)黃斑灌注、初始CRT、初始CRV、治療1mo后BCVA較治療前增加≥4行及神經(jīng)纖維層、內(nèi)核層、內(nèi)叢狀層、橢圓體帶、外界膜是否完整比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Logistic回歸分析顯示，治療前黃斑中心凹區(qū)毛細(xì)血管無(wú)灌注、黃斑中心凹區(qū)外界膜不完整、內(nèi)叢狀層結(jié)構(gòu)不完整是影響視力恢復(fù)的因素。值得注意的是，Logistic回歸分析顯示外界膜是影響因素，但橢圓體帶不是，我們分析原因可能橢圓體帶損傷治療后具有一定可修復(fù)性，但外界膜破壞若存在，治療后橢圓體帶不能被修復(fù)的原因有關(guān)。外界膜破壞說(shuō)明光感受器細(xì)胞受到了不可逆的損害，因此外界膜完整性的維持對(duì)視力的改善意義更重要。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗治療RVO-ME短期來(lái)看是有效且安全的，其能有效減輕患眼ME，改善視力，治療后眼壓正常，而且具有操作方便、可重復(fù)進(jìn)行、對(duì)組織損傷小、無(wú)明顯不良反應(yīng)。此外，治療前黃斑中心凹區(qū)毛細(xì)血管無(wú)灌注、黃斑中心凹區(qū)外界膜不完整、內(nèi)叢狀層結(jié)構(gòu)不完整是影響視力恢復(fù)的因素，會(huì)導(dǎo)致患者視力恢復(fù)不佳。

1褚夢(mèng)琪.視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的最新治療進(jìn)展.中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志 2018；36(1):65-69

2盧穎毅, 戴虹.視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的治療.臨床藥物治療雜志 2019；17(6):35-39