丁雪菲，李秋明，趙秋樸，李長龍，董淑倩

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是由于視網(wǎng)膜靜脈血管異常造成視力損害的常見眼底血管病變[1]。可伴有如黃斑水腫(macular edema, ME)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)、玻璃體積血(vitreous hemorrhage, VH)、視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment, RD)等多種并發(fā)癥[2-3]，其中ME是RVO引起患者視力下降最主要的原因[4]。RVO發(fā)生時，視網(wǎng)膜組織缺血缺氧引起血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等多種細胞因子以及炎癥因子釋放，其通過破壞血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障以及促進新生血管的形成造成視網(wǎng)膜內(nèi)及視網(wǎng)膜下液體積聚，表現(xiàn)為ME[5-6]。既往的臨床研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF或抗炎藥物可以顯著改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫(macular edema secondary to retinal vein occlusion, RVO-ME)患者視力及黃斑中央凹厚度(central macular thickness, CMT)[7-9]。然而，臨床中選擇使用抗VEGF藥物或抗炎藥物對RVO-ME進行治療時，并沒有明確的標準[1]。根據(jù)首次譜域光學相干層析成像(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)解剖形態(tài)可以將RVO-ME患者分為黃斑囊樣水腫(cytoid macular edema, CME)、漿液性神經(jīng)上皮脫離(serous retinal detachment, SRD)和彌漫性視網(wǎng)膜增厚(diffuse retinal thickening, DRT)[10]，本文比較分析了以上三種類型ME患者對抗VEGF治療與抗炎治療反應差別。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。納入2019-06/2020-12于鄭州大學第一附屬醫(yī)院行玻璃體腔內(nèi)注藥術的RVO-ME患者108例108眼，男55例，女53例，年齡26～84(平均52.47±13.15)歲。納入標準：(1)年齡大于18歲；(2)符合RVO-ME診斷標準；(3)CMT>250μm；(4)首次行玻璃體腔注藥治療。排除標準：(1)觀察期間接受了其他眼科手術；(2)合并影響最佳矯正視力(BCVA)的其他眼部疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼、視神經(jīng)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、屈光間質(zhì)混濁、眼部腫瘤等；(3)合并全身疾病無法進行治療或死亡；(4)患者選擇其他治療方式。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，告知所有參與研究的患者治療期間可能發(fā)生的風險意外及存在并發(fā)癥等，且經(jīng)醫(yī)院科研與實驗倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1研究方法所有患者均在術前及術后3mo行BCVA(國際標準視力表檢測后轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)視力)、眼壓、裂隙燈、眼底血管熒光造影、眼底彩照以及SD-OCT等[11-13]檢查。記錄患者術前及術后3mo BCVA、CMT、SRD高度、CME囊腔直徑總和(以中央凹為中心直徑3mm區(qū)域內(nèi))。所有數(shù)據(jù)均由兩名經(jīng)驗豐富技師共同測量。根據(jù)SD-OCT的檢測結(jié)果，患者可分為CME型、SRD型和DRT型(圖1)。分組時，若表現(xiàn)為伴SRD混合型ME，則歸類為SRD型；若表現(xiàn)DRT合并CME，則歸類為CME型[14]。根據(jù)注射藥物不同將各類型ME患者分為抗VEGF組以及抗炎組。最終確定CME型患者52例52眼，其中抗VEGF組27例27眼，抗炎組25例25眼；SRD型患者38例38眼，其中抗VEGF組23例23眼，抗炎組15例15眼；DRT型患者18例18眼，其中抗VEGF組8例8眼；抗炎組10例10眼。分別對比不同類型ME患者抗VEGF及抗炎治療效果的差別。

圖1 各類型黃斑水腫SD-OCT表現(xiàn) A：SRD，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層與色素上皮層間可見三角形液性暗區(qū)；B：DRT，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜全層腫脹，無明顯液性暗區(qū)；C：CME，黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層間多個橢圓形液性暗區(qū)。

1.2.2手術方法所有患者均由同一經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行玻璃體腔內(nèi)注藥術，其中抗VEGF組按3+PRN方式進行治療，即首次確診后以1mo為間隔進行注射，連續(xù)注射3次后每月復查，當復查時CMT>250μm，則再次接受注射?？寡捉M于首次確診后進行1次注射，術后每月復查。術前3d用妥布霉素地塞米松眼藥水局部點眼，4次/天，術前30min使用鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉3次，常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，放置開瞼器，囑患者向上看，于顳下方距角膜緣4mm睫狀體平坦部垂直進針于玻璃體腔內(nèi)，推注抗VEGF藥物(雷珠單抗或阿柏西普)0.05mL或抗炎藥物(地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑)0.7mg，注射完用妥布霉素地塞米松眼膏點眼，無菌紗布包扎。術后妥布霉素地塞米松滴眼液點眼，3次/天。首次注射后隨訪3mo。

2結(jié)果

2.1基線資料的比較各類型ME患者的抗VEGF組與抗炎組年齡、性別、BCVA、CMT等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1～3。

表1 CME型患者兩組基線資料的比較

表2 SRD型患者兩組基線資料的比較

表3 DRT型患者兩組基線資料的比較

2.2CME型患者兩組治療效果的比較抗VEGF組患者術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和與術前比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.463、-4.541、-4.541，均P<0.001)，抗炎組患者術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和與術前比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.743、-4.345、-4.372，均P<0.001)。抗VEGF組患者與抗炎組患者術后CMT、CME囊腔直徑總和比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.017、-0.968，均P>0.05)，但兩組術后BCVA比較差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-1.978，P<0.05)，見表1、4。

2.3SRD型患者兩組治療效果的比較抗VEGF組患者術后BCVA、CMT、SRD高度和術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-4.111、-4.198、-4.198，均P<0.01)，抗炎組患者術后BCVA、CMT、SRD高度與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-3.410、-3.408、-3.408，均P<0.05)。兩組患者術后BCVA和CMT比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.857、-1.030，均P>0.05)，但抗炎組患者術后SRD高度明顯低于抗VEGF組，差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-2.117，P<0.05)，見表2、5。

表4 CME型患者兩組治療效果的比較 M(P25,P75)

表5 SRD型患者兩組治療效果的比較 M(P25,P75)

表6 DRT型患者兩組治療效果的比較 M(P25,P75)

2.4DRT型患者兩組治療效果的比較抗VEGF組患者術后BCVA和CMT與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-2.207、-2.521，均P<0.05)，抗炎組患者術后BCVA和CMT與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-2.207、-2.803，均P<0.05)。兩組患者術后BCVA和CMT比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.359、-0.845，均P>0.05)，見表3、6。

3討論

本研究證明抗VEGF治療與抗炎治療均可以顯著改善各類型ME患者的BCVA，降低CMT。CME型患者經(jīng)抗VEGF治療或抗炎治后CME囊腔直徑總和明顯降低，SRD型患者經(jīng)抗VEGF治療或抗炎治后SRD高度明顯降低?？筕EGF治療對CME患者的BCVA提升效果明顯優(yōu)于抗炎治療，抗炎治療對SRD改善效果明顯優(yōu)于抗VEGF治療。

RVO是引起視力降低的第二常見視網(wǎng)膜血管疾病，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變[15]。ME是引起RVO患者視力下降最常見的原因。ME形成機制尚未完全明確，目前已探索出細胞因子以及炎癥因子在該病的形成過程中發(fā)揮重要作用。不同類型ME的引發(fā)機制不同，形成解剖損害存在差異，因此對抗VEGF治療或抗炎治療的反應有所差別[16]。以往多項研究證明抗VEGF治療或抗炎治療均能夠顯著提升各類型RVO-ME患者BCVA以及CMT，但未評估過不同類型ME對抗VEGF治療與抗炎治療效果的差別。本研究采用區(qū)組設計，橫向研究不同解剖類型黃斑水腫對不同機制藥物的反應。

本研究對CME患者術前及術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和進行了統(tǒng)計學分析，發(fā)現(xiàn)抗VEGF組患者及抗炎組患者術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和較術前均顯著改善，抗VEGF組患者術后視力明顯優(yōu)于抗炎組，這與李璐希等[17]的研究結(jié)果一致。CME主要由腫脹及死亡的Müller細胞構(gòu)成，屬于細胞內(nèi)水腫，其發(fā)生早于細胞外水腫[18]。糖皮質(zhì)激素作為非特異性抗炎藥物可以抑制視網(wǎng)膜內(nèi)炎癥反應，然而炎癥反應也是機體進行修復的一部分，因此抗炎藥物作用同時干擾了視網(wǎng)膜自我修復的過程[19]。除此以外，CME患者多伴有視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)損害，且其恢復程度與預后視力有關[20-23]。我們推測由于抗VEGF治療對CME患者黃斑區(qū)各受損的解剖微結(jié)構(gòu)的修復效果較抗炎治療好，因此抗VEGF治療對CME患者視力改善效果優(yōu)于抗炎治療。

本研究中，SRD型患者對抗炎治療的反應明顯強于抗VEGF組，抗炎組所有患者術后SRD形態(tài)消失。SRD的形成機制仍未完全明確，目前已知SRD主要形成機制：(1)視網(wǎng)膜神經(jīng)組織產(chǎn)生液體、內(nèi)屏障受損以及視網(wǎng)膜脈絡膜新生血管滲漏的液體增多，(2)視網(wǎng)膜色素上皮層(RPE)的轉(zhuǎn)運能力降低，且SRD的形成以后者為主[15，24-25]。Rezar-Dreindl等[26]證明地塞米松緩釋劑(DEX)可以顯著降低BRVO患者房水內(nèi)巨噬細胞趨化蛋白-1(MCP-1)及白介素17-E(IL17-E)的濃度，也可以降低CRVO患者房水內(nèi)MCP-1及白介素1-α(IL1-α)的濃度。然而，目前這幾種細胞因子與ME形成的關系仍未明確。我們推測，MCP-1、IL17-E、IL1-α的提升可能造成RPE功能性障礙，降低RPE向視網(wǎng)膜外轉(zhuǎn)運液體的能力，造成視網(wǎng)膜內(nèi)液體積聚形成SRD，而DEX可以通過降低以上細胞因子的濃度一定程度上改善RPE功能性損害，促進視網(wǎng)膜內(nèi)液體向視網(wǎng)膜外轉(zhuǎn)運而減輕SRD。因此，治療SRD型的ME患者，抗炎治療較抗VEGF治療效果更好。

對DRT患者術前及術后3mo的BCVA及CMT進行統(tǒng)計學分析的結(jié)果顯示，抗炎組及抗VEGF組術后3mo BCVA及CMT較術前均顯著改善，兩組患者治療后BCVA及CMT差異無統(tǒng)計意義。與Seo等[27]的研究結(jié)果一致。DRT是早于CME形成的一種ME表現(xiàn)，與VEGF濃度升高關系密切。一般情況下，DRT型患者黃斑呈彌散性腫脹，其各層解剖形態(tài)更完整，預后視力更好[27-28]。我們推測由于缺血缺氧時間短，視網(wǎng)膜內(nèi)應激反應較輕，參與ME形成的細胞因子以VEGF為主且相對簡單?？筕EGF治療可以通過結(jié)合VEGF而降低其眼內(nèi)濃度；抗炎治療通過抑制炎癥反應，控制視網(wǎng)膜毛細血管管壁內(nèi)皮細胞損害，減少VEGF釋放，因此兩種治療方式均可通過降低眼內(nèi)VEGF濃度而明顯減輕DRT，且兩者治療效果在各觀測指標層面無明顯差異。

本研究注射后隨訪次數(shù)較少，沒有對注射后患者BCVA、CMT等解剖學變化進行短期內(nèi)動態(tài)對比，且研究指標較少，后續(xù)可增加OCTA、房水以及玻璃體液檢測，以便從微血管狀態(tài)與分子機制研究抗VEGF治療與抗炎治療對不同ME患者效果的差異及其原因。

總之，抗炎治療與抗VEGF治療均可改善各類型RVO-ME患者BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和、SRD高度?？筕EGF治療對提高CME型患者BCVA效果優(yōu)于抗炎治療，抗炎治療對降低SRD型ME患者SRD高度效果優(yōu)于抗VEGF治療，具體分子機制有待進一步研究。