尹 愷，劉達(dá)瑾

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndromea，OSAHS)是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙疾病，近年來(lái)，隨著多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀的普及使用，OSAHS發(fā)病率不斷增長(zhǎng)，多數(shù)成年人生活質(zhì)量受到影響，長(zhǎng)期忽視可能對(duì)個(gè)人及醫(yī)療衛(wèi)生健康造成沉重的負(fù)擔(dān)。2003年美國(guó)高血壓防控聯(lián)合委員會(huì)第7次會(huì)議(JNC7)肯定了OSAHS在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加中的作用，提出OSAHS是引起高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)OSAHS也是繼發(fā)性高血壓的重要原因之一[1]。OSAHS與高血壓之間有多種共同危險(xiǎn)因素，兩種疾病之間可能存在相互促進(jìn)，最終引起冠心病、左心室肥厚、心律失常、心力衰竭等多種心血管危重疾病?！?017美國(guó)成人高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和管理指南》中提出，OSAHS為難以改變、增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[2]。

高血壓與OSAHS均為復(fù)雜的多因素疾病，存在多種共同的危險(xiǎn)因素，如性別、年齡、超重和肥胖等，兩種疾病通過(guò)共同的病理生理機(jī)制相互促進(jìn)[3]，大量研究對(duì)OSAHS導(dǎo)致高血壓的機(jī)制進(jìn)行了深入探討，但尚未形成統(tǒng)一定論。現(xiàn)綜述OSAHS與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 OSAHS導(dǎo)致高血壓的機(jī)制

1.1 睡眠效率低下及微覺(jué)醒 夜間睡眠結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)睡眠片段化及頻繁的微覺(jué)醒導(dǎo)致睡眠效率低下，是血壓升高的潛在因素，睡眠質(zhì)量受損程度與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠(NREM睡眠)是睡眠時(shí)間的主要部分，屬于同步睡眠，此階段副交感神經(jīng)活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，血壓、心率、呼吸、基礎(chǔ)代謝水平等均降低，有助于機(jī)體正常的晝夜血壓變化，快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠(REM睡眠)又稱(chēng)活躍睡眠，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，引起血壓急性升高，同時(shí)表現(xiàn)為全身骨骼肌張力減退，作用于上呼吸道擴(kuò)張肌，參與阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生[4]。既往研究認(rèn)為，睡眠期間呼吸驅(qū)動(dòng)主要依靠二氧化碳(CO2)，各種原因引起的上呼吸道阻塞睡眠呼吸暫停后產(chǎn)生明顯的CO2波動(dòng)，達(dá)到覺(jué)醒閾值后引起微覺(jué)醒刺激肌反應(yīng)活動(dòng)增加，維持上呼吸道張力，開(kāi)放氣道。

微覺(jué)醒是以人工識(shí)別的腦電圖持續(xù)3 s以上的醒覺(jué)波，主要發(fā)生在NREM睡眠淺層期，通過(guò)擴(kuò)張最大的氣管擴(kuò)張肌頦舌肌打開(kāi)氣道，但頻繁的微覺(jué)醒可能干擾睡眠周期，使機(jī)體難以進(jìn)入NREM睡眠的深層期(3期或4期)；OSAHS病人REM睡眠時(shí)上氣道擴(kuò)張、肌神經(jīng)反射降低，較NESM睡眠更易發(fā)生呼吸事件，出現(xiàn)微覺(jué)醒[5-7]。微覺(jué)醒有助于增加上氣道張力，中斷呼吸暫停事件，刺激交感神經(jīng)興奮，引起血壓升高，同時(shí)夜間反復(fù)睡眠中斷及微覺(jué)醒與胰島素抵抗、糖耐量受損、血脂升高等代謝異常及炎癥損傷相關(guān)[8]。

1.2 神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制 反復(fù)發(fā)生的睡眠呼吸暫停及低通氣是OSAHS基本的病理生理機(jī)制，機(jī)體慢性間歇性缺氧(CIH)引起低氧血癥和高碳酸血癥，作用于外周化學(xué)感受器，同時(shí)刺激中樞系統(tǒng)，激活大腦皮層反射區(qū)，增強(qiáng)交感神經(jīng)活性。交感神經(jīng)興奮刺激機(jī)體釋放多種激素，兒茶酚胺分泌過(guò)多，促進(jìn)心肌收縮，心排血量及心肌耗氧量增加；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度激活，大量釋放血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮，造成外周阻力血管收縮，從而升高血壓。一項(xiàng)臨床研究表明，高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病人血漿兒茶酚胺及醛固酮水平高于單純高血壓組[9]，提示阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征通過(guò)興奮交感神經(jīng)及激活RAAS分泌激素。隨著OSAHS病情加重，病人夜間間歇性缺氧頻繁發(fā)作，加重缺氧狀況，造成持續(xù)性外周化學(xué)感受器及中樞刺激，機(jī)體交感神經(jīng)持續(xù)亢進(jìn)，副交感神經(jīng)活性下調(diào)，長(zhǎng)期激素作用導(dǎo)致外周小動(dòng)靜脈收縮，腎臟-容量關(guān)系受損，左心室及血管平滑肌肥厚甚至重構(gòu)，最終導(dǎo)致持續(xù)性高血壓。

1.3 氧化應(yīng)激及炎性因子介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙 睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的反復(fù)缺氧及再恢復(fù)過(guò)程是OSAHS病人多系統(tǒng)損傷的病理基礎(chǔ)，通過(guò)氧化應(yīng)激、炎性因子及內(nèi)皮細(xì)胞損傷等途徑引起血壓升高。相關(guān)研究顯示，OSAHS與氣道慢性炎癥及氣道高反應(yīng)性有關(guān)，長(zhǎng)期打鼾震動(dòng)反復(fù)刺激并機(jī)械損傷氣道黏膜，導(dǎo)致黏膜充血，結(jié)締組織水腫[10]。OSAHS病人體內(nèi)缺氧及再恢復(fù)過(guò)程，類(lèi)似于心肌梗死的缺血-再灌注損傷反應(yīng)，機(jī)體氧化與抗氧化作用失衡，氧化系統(tǒng)過(guò)度激活，細(xì)胞線粒體內(nèi)活性氧(ROS)分泌增多，破壞細(xì)胞與組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致蛋白酶釋放增多，產(chǎn)生大量氧自由基，激活炎性因子轉(zhuǎn)錄因子高表達(dá)，引起下游多種炎性因子過(guò)度生成，使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性非特異性炎癥狀態(tài)[11]。OSAHS病人氧化指標(biāo)如脂質(zhì)過(guò)氧化物、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、8-羥脫氧鳥(niǎo)嘌呤(8-OHdG)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)等水平升高，抗氧化物質(zhì)包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等水平降低[12-14]。促炎因子水平增高，通過(guò)不同途徑損傷血管，直接或間接促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展[15-16]。促炎因子介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙與高血壓的發(fā)生相關(guān)，血管內(nèi)大量血管活性物質(zhì)釋放，血管收縮功能增強(qiáng)，舒張功能被抑制，導(dǎo)致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能改變，血管壁張力增加，從而引起血壓升高。目前ROS介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷機(jī)制無(wú)統(tǒng)一定論，普遍認(rèn)為ROS不僅通過(guò)直接刺激內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素生成增加，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)過(guò)度磷酸化引起NO合成減少等代謝產(chǎn)物途徑破壞內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，作為信號(hào)分子參與基因轉(zhuǎn)錄及調(diào)控過(guò)程是其介導(dǎo)氧化損傷的重要途徑，相關(guān)誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB等上游調(diào)控因子及對(duì)應(yīng)的下游靶基因均為研究熱點(diǎn)[17]。

1.4 血流動(dòng)力學(xué)及機(jī)械壓力機(jī)制 近年來(lái)國(guó)外研究認(rèn)為，夜間體液再分布可能是OSAHS的重要發(fā)病機(jī)制，尤其是非肥胖男性、心力衰竭及高血壓病人[3，18]。白天，液體由于重力作用儲(chǔ)存在腿部組織間隙和血管中；夜間睡眠時(shí)，平躺使積聚在下肢的少量液體向頸部轉(zhuǎn)移，造成上氣道平均橫斷面積減少，此外頸部組織間隙液體增多，氣道黏膜表面液體張力增加，對(duì)氣道的塌陷造成影響，從而加重呼吸暫停或低通氣事件發(fā)生，導(dǎo)致血壓急性升高[19]。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，白天腿部液體夜間向頸部再分布的現(xiàn)象影響睡眠時(shí)上呼吸道解剖，同時(shí)與NESM睡眠及仰臥位睡眠時(shí)易發(fā)生OSAHS呼吸事件相關(guān)[20]。上呼吸道橫斷面積減小甚至氣道塌陷，增加上氣道阻力，導(dǎo)致呼吸肌過(guò)度用力收縮，胸內(nèi)負(fù)壓急劇增大，迅速增加回心血量，刺激頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈體壓力感受器，引起交感神經(jīng)興奮，同時(shí)對(duì)病人造成嚴(yán)重的機(jī)械壓力，加大了心房、心室和主動(dòng)脈的跨壁梯度，降低了心室功能，自主神經(jīng)功能及血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致血壓升高，長(zhǎng)期發(fā)展引起心力左室肥厚和心房重構(gòu)，從而增加了心力衰竭和心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。

1.5 肥胖、胰島素抵抗及瘦素 肥胖是高血壓的重要危險(xiǎn)因素，與OSAHS的發(fā)生密切相關(guān)，且存在相互促進(jìn)關(guān)系。肥胖病人由于過(guò)多的脂肪沉積于咽側(cè)壁軟組織，導(dǎo)致上氣道狹窄，是OSAHS重要的解剖因素。臥位睡眠期間，腹部過(guò)量的脂肪堆積和上移膈肌，導(dǎo)致胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，肺潮氣量降低，氣管牽引下降及氣道不穩(wěn)定性增加，進(jìn)一步增加睡眠中呼吸事件發(fā)生率及缺氧嚴(yán)重程度[22]。目前，肥胖相關(guān)OSAHS發(fā)病機(jī)制并不明確，有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS病人確診前1年易出現(xiàn)肥胖傾向，可能與肥胖相關(guān)慢性全身炎癥有關(guān)，脂肪組織產(chǎn)生大量脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等，它們與全身低度炎癥相關(guān)代謝異常有關(guān)，如胰島素抵抗、代謝綜合征、高血壓、糖尿病、心血管疾病、癌癥等[23]。胰島素抵抗與交感神經(jīng)過(guò)度活躍，導(dǎo)致兒茶酚胺分泌增多，引起血糖和胰島素增高。瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的一種激素，在下丘腦中發(fā)揮抑制食物攝入和增加代謝率的作用，肥胖對(duì)瘦素的代謝存在抵抗作用，而間歇性缺氧對(duì)脂肪細(xì)胞具有強(qiáng)烈的刺激，造成瘦素等高表達(dá)。高瘦素血癥是OSAHS的標(biāo)志，血清瘦素水平越高，提示OSAHS病情越嚴(yán)重[24]。

2 高血壓合并OSAHS較單純高血壓的血壓改變及靶器官損傷

高血壓與OSAHS均證實(shí)是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，流行趨勢(shì)顯著增高，若診療不及時(shí)，可能造成心、腦、腎、血管等靶器官損害，嚴(yán)重時(shí)危及生命。隨著心血管事件發(fā)病率及死亡率升高，高血壓與OSAHS協(xié)同作用是否導(dǎo)致心血管損傷進(jìn)一步加重成為研究熱點(diǎn)。相關(guān)臨床研究證實(shí)，高血壓合并OSAHS與嚴(yán)重的血壓變異性、左心室結(jié)構(gòu)功能改變、血管損害、腎臟損傷相關(guān)[25-32]。詳見(jiàn)表1、表2。

表1 高血壓合并OSAHS與單純高血壓的血壓變化

表2 高血壓合并OSAHS與單純高血壓的相關(guān)指標(biāo)差異

3 合并OSAHS高血壓的治療

OSAHS與高血壓相互促進(jìn)，Pedrosa等[33]研究顯示，OSAHS是難治性高血壓的首要病因，占難治高血壓的83%。OSAHS在隱匿性高血壓和白大衣性高血壓中發(fā)揮著重要作用[34-36]。高血壓合并OSAHS的嚴(yán)重程度與多種靶器官損傷相關(guān)。高血壓合并OSAHS病人，早期確定基線和危險(xiǎn)因素，評(píng)估靶器官損傷，篩選治療手段，改善預(yù)后，選擇個(gè)體化及聯(lián)合治療方式，是目前臨床診療的共識(shí)[2]。

3.1 氣道正壓通氣(PAP)治療 PAP是OSAHS治療的首選方式，其中以持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)工作模式為主，此外還有自動(dòng)持續(xù)氣道正壓通氣(APAP)、雙水平氣道正壓(BiPAP)等。國(guó)外薈萃分析結(jié)果顯示，與未進(jìn)行PAP治療的病人相比，PAP治療可降低OSAHS合并高血壓病人日間血壓、夜間血壓、24 h收縮壓及舒張壓，尤以降低夜間血壓為著[37-38]。OSAHS合并頑固性高血壓及隱匿性高血壓中，CPAP治療對(duì)血壓控制情況有改善作用。多項(xiàng)研究對(duì)中度、重度OSAHS合并隱匿性高血壓病人進(jìn)行6個(gè)月規(guī)范CPAP治療后，50%的隱匿性高血壓降至正常[37，39-40]。CPAP治療是否能改善危重癥心血管事件的結(jié)局和死亡風(fēng)險(xiǎn)，目前存在爭(zhēng)議[37，41]。對(duì)CPAP降壓機(jī)制進(jìn)行探討，證實(shí)CPAP治療通過(guò)提高氧供改善缺氧狀態(tài)，明顯降低血管緊張素水平，下調(diào)醛固酮水平，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)及內(nèi)皮損傷，從而達(dá)到降壓目的[42]。臨床治療CPAP存在耐受性和依從性差的問(wèn)題，一些病人因心理或生理因素難以忍受或適應(yīng)壓力變化放棄使用CPAP治療。面罩的設(shè)計(jì)性及舒適度，醫(yī)生對(duì)呼吸機(jī)參數(shù)的設(shè)置，病人的使用習(xí)慣等均對(duì)CPAP的使用療效產(chǎn)生影響[43]。

3.2 解剖因素治療 OSAHS發(fā)病機(jī)制中解剖因素占主要作用，上氣道阻塞包括鼻塞、腺體肥大、下頜骨體短小及舌骨位置低導(dǎo)致咽部狹小[7]。OSAHS病人給予器械或手術(shù)治療，但均需注意適應(yīng)證及禁忌證。口腔矯正器適用于下頜后縮的單純鼾癥及輕度、中度OSAHS病人，可作為CPAP不耐受病人的替代治療。手術(shù)治療可解除鼻腔阻塞，扁桃體肥大，懸雍垂過(guò)長(zhǎng)等上氣道解剖異常。懸雍垂鄂咽成型術(shù)是目前外科治療中應(yīng)用廣泛的手段，能有效解除上呼吸道狹窄[44]。

3.3 藥物治療 OSAHS相關(guān)性高血壓的藥物治療尚無(wú)明確的診療指南，臨床主要結(jié)合發(fā)病機(jī)制及血壓進(jìn)行藥物治療。OSAHS相關(guān)性高血壓中交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致RAAS激活為重要機(jī)制，因此作用于這些機(jī)制的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在臨床進(jìn)行了較多研究，降壓方面取得確切療效[45]。有研究顯示，醛固酮拮抗劑在OSAHS相關(guān)高血壓中發(fā)揮著重要作用，可能與OSAHS病人夜間體液再分布機(jī)制相關(guān)，其可促進(jìn)水鹽排出，減輕體液潴留，從而降低血壓[46]。有研究顯示，醛固酮拮抗劑除降壓外，對(duì)降低OSAHS嚴(yán)重程度也有效，可改善動(dòng)脈僵硬度，降低心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[47]，療效不確切，今后仍需進(jìn)行大量研究觀察療效。

3.4 危險(xiǎn)因素、病因治療 通過(guò)改善生活方式糾正相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括減肥、戒煙、戒酒、白天避免過(guò)度勞累、慎用催眠藥物、改仰臥位為側(cè)位睡眠等，此外，應(yīng)解除創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、甲狀腺功能減退等可能引起并加重OSAHS狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病[44]。

4 小 結(jié)

隨著科技進(jìn)步和生活水平提高，OSAHS及高血壓發(fā)病率、檢出率增高，兩者之間關(guān)系密切，越來(lái)越多研究顯示，OSAHS與高血壓之間存在雙向甚至因果關(guān)系，且靶器官損害嚴(yán)重。但相關(guān)致病機(jī)制尚未明確，國(guó)內(nèi)研究有地域局限性，醫(yī)院住院病人不隨機(jī)，缺少大樣本量研究資料。今后需要更多大樣本量、多中心前瞻性研究，明確發(fā)病機(jī)制，尋找治療靶點(diǎn)，為疾病及并發(fā)癥的預(yù)防及治療提供思路。